Exercices corrigés : vaccination et immunothérapie (Première spécialité SVT)

B. Un vaccin préventif apporte un antigène sans la maladie : virus tué ou atténué, particules virales, protéine du virus. L'organisme vacciné fait le reste : c'est LUI qui fabrique les anticorps et les cellules mémoire.

Piège : A décrit un sérum, une injection d'anticorps déjà faits. Il protège tout de suite mais quelques semaines seulement, car aucune mémoire ne se forme. D n'existe pas comme vaccin.

C. Lors de la réponse primaire, une partie des lymphocytes sélectionnés et amplifiés devient des cellules mémoire, qui vivent des années. Ce sont elles qui permettent une réponse secondaire rapide quand l'agent véritable se présente.

Les anticorps produits après la vaccination diminuent en quelques mois ; l'adjuvant et l'inflammation disparaissent en quelques jours.

B. L'adjuvant, souvent un sel d'aluminium, ne porte aucun antigène du virus. Il provoque au point d'injection une petite réaction inflammatoire : des cellules de l'immunité innée affluent, et les cellules présentatrices de l'antigène captent celui-ci et le portent au ganglion. C'est la réaction innée qui permet à la réponse adaptative de s'installer, comme la réaction inflammatoire le fait lors d'une infection.

L'exercice 7 le montre sur des souris.

C. Grâce aux cellules mémoire, plus nombreuses que les lymphocytes naïfs de même spécificité et plus vite activées, la réponse secondaire démarre en quelques jours au lieu de une à deux semaines, et produit beaucoup plus d'anticorps. L'exercice 6 chiffre l'écart : cinq fois plus rapide et cent fois plus d'anticorps chez Sacha.

D est la définition d'une immunité sans mémoire : c'est l'immunité innée, pas l'immunité adaptative.

B. Un porteur sain héberge l'agent infectieux, souvent sans le savoir, et peut le transmettre. Dans la poliomyélite, la grande majorité des personnes infectées n'ont aucun symptôme ; dans l'hépatite B, un porteur chronique peut rester des années sans signe.

C'est pourquoi isoler les malades ne suffit pas à arrêter ces maladies : une couverture vaccinale élevée est le moyen le plus sûr de bloquer la circulation de l'agent.

B. Le phénotype immunitaire d'une personne se construit toute sa vie, au gré des antigènes rencontrés : la vaccination peut l'enrichir à tout âge. Chez la personne âgée, les défenses s'affaiblissent, ce qui rend les rappels et certains vaccins (grippe, zona) plus utiles encore.

D est faux : la vaccination s'appuie sur l'immunité innée (l'adjuvant), elle ne la remplace pas.

C. Le virus de l'hépatite B peut s'installer durablement dans le foie. Cette infection chronique entretient une inflammation et des cycles de destruction et de multiplication des hépatocytes, qui augmentent le risque de mutations et de cancer du foie, souvent après des décennies. En empêchant l'infection, le vaccin supprime cette cause de cancer : il agit indirectement, en amont (exercice 9).

A décrit une immunothérapie, qui vise des cellules cancéreuses déjà présentes.

A. Un anticorps monoclonal est produit par un clone, c'est-à-dire par les descendants d'une seule cellule : toutes les molécules sont identiques et reconnaissent le même motif, par exemple la protéine HER2 portée en excès par certaines cellules cancéreuses du sein (exercice 10).

C est faux : un anticorps monoclonal soigne un cancer déclaré, c'est une immunothérapie et non une vaccination préventive.

Jade n'est pas malade : on lui apporte des antigènes de trois virus sous une forme qui ne rend pas malade, pour qu'elle fabrique des cellules mémoire avant toute rencontre avec les vrais virus. C'est une vaccination préventive.

Sacha reçoit une seconde fois le même vaccin, à distance de la première injection. Cette injection déclenche une réponse secondaire et augmente le nombre de cellules mémoire : c'est un rappel de vaccination (exercice 6).

L'hydroxyde d'aluminium n'est pas l'antigène. Il provoque une réaction inflammatoire locale, donc une réaction innée, qui permet à la réponse adaptative de s'installer : c'est l'adjuvant (exercice 7).

Claire est vaccinée depuis quinze ans. Au contact du virus, ses anticorps augmentent fortement en quatre jours seulement : c'est une réponse secondaire, permise par des cellules mémoire qui ont duré quinze ans.

Piège : répondre « rappel ». Un rappel est une injection de vaccin ; ici, c'est le virus lui-même qui réveille la mémoire.

Karim héberge le virus sans être malade et peut le transmettre : c'est un porteur sain. Il montre pourquoi la protection d'une population ne peut pas reposer sur l'isolement des seuls malades.

Henri est déjà malade, et l'injection vise ses propres cellules cancéreuses : c'est un vaccin thérapeutique, une forme d'immunothérapie. Il stimule une réponse adaptative contre des antigènes de la tumeur.

Des anticorps tous identiques, dirigés contre une seule protéine, HER2, sont des anticorps monoclonaux : ils sont produits par un seul clone de cellules (exercice 10). C'est aussi une immunothérapie, mais l'organisme de Nadia ne fabrique rien : on lui apporte les anticorps.

La situation 1 est préventive : on vaccine une personne en bonne santé pour qu'elle garde une mémoire contre un agent qu'elle n'a pas encore rencontré.

La situation 6 est curative : on stimule l'immunité d'un malade contre un cancer déjà présent. Le même mot « vaccin » recouvre deux stratégies que le programme demande de distinguer.

A : l'antigène vaccinal, ici une particule portant l'antigène HBs, immunogène mais non pathogène, car elle ne contient pas le génome du virus et ne peut pas se multiplier.

B : l'adjuvant, des grains d'hydroxyde d'aluminium sur lesquels des antigènes sont fixés.

C : une cellule dendritique, cellule présentatrice de l'antigène : elle capte l'antigène au point d'injection et migre vers le ganglion par la lymphe.

D : un lymphocyte T CD4 auxiliaire, activé au contact de la cellule présentatrice ; il stimule les lymphocytes B qui reconnaissent le même antigène.

E : un lymphocyte B dont les récepteurs reconnaissent l'antigène HBs : il est sélectionné parmi des millions d'autres, puis se multiplie en un clone.

F : un plasmocyte, lymphocyte B différencié, au cytoplasme riche en réticulum endoplasmique : il sécrète G, les anticorps anti-HBs.

H : une cellule mémoire, issue du même clone, qui garde la même spécificité et vit des années.

Piège : confondre E et H, qui portent les mêmes récepteurs. E est un lymphocyte activé au cours de la réponse primaire ; H est mis en réserve et ne sécrète rien tant que l'antigène ne revient pas.

H. Les plasmocytes et la plupart des anticorps disparaissent en quelques semaines à quelques mois. Les cellules mémoire, plus nombreuses que les lymphocytes naïfs de départ et à longue durée de vie, permettent une réponse secondaire rapide et ample : c'est le fondement de la vaccination.

Je sais qu'une réponse adaptative ne s'installe qu'après une réaction innée, qui attire et active les cellules présentatrices de l'antigène.

L'antigène seul, une simple protéine, déclenche peu de réaction innée. L'adjuvant provoque au point d'injection une petite réaction inflammatoire (les points orange figurent les médiateurs chimiques) : des cellules de l'immunité innée affluent, les cellules dendritiques captent l'antigène et partent vers le ganglion. Sans adjuvant, la réponse adaptative à ce vaccin est faible (exercice 7).

Dans le ganglion, seuls les rares lymphocytes dont les récepteurs reconnaissent l'antigène HBs sont activés : c'est la sélection clonale.

Ils se multiplient par mitoses successives pour former un clone : c'est l'amplification clonale.

Puis ils se différencient en plasmocytes sécréteurs et en cellules mémoire : c'est la différenciation clonale.

Chaque cycle de division prend plusieurs heures, et il en faut de nombreux pour passer de quelques cellules à des milliers : d'où un délai de plusieurs jours, que la réponse secondaire raccourcit.

Phrase corrigée : « Le vaccin contient l'antigène et un adjuvant ; les anticorps G sont fabriqués par les plasmocytes F de Sacha, issus de ses propres lymphocytes B. »

C'est précisément ce qui distingue un vaccin d'un sérum ou d'un anticorps monoclonal, qui apportent des anticorps déjà faits.

Le premier malade contamine $15$ personnes (première génération), qui en contaminent chacune $15$ (deuxième génération), et ainsi de suite.

En réalité, l'épuisement des personnes non immunisées freine la chaîne, mais l'ordre de grandeur montre pourquoi la rougeole est l'une des maladies les plus contagieuses connues.

Chaque malade contamine encore trois personnes en moyenne : $R>1$, l'épidémie progresse, même avec quatre personnes sur cinq protégées.

L'épidémie régresse si chaque malade contamine en moyenne moins d'une personne, c'est-à-dire si $R<1$.

Pour la rougeole : $1-\frac{1}{15}=\frac{14}{15}\approx 0{,}933$, soit $93{,}3$ %.

Au-delà de ce seuil, l'agent ne circule plus : même les personnes non protégées sont épargnées, car elles ne rencontrent presque plus de malades.

Une dose : $c=\frac{0{,}933}{0{,}93}\approx 1{,}004$, soit $100{,}4$ %.

Il faudrait vacciner plus de $100$ % de la population : c'est impossible, une seule dose ne peut pas bloquer la rougeole.

Deux doses : $c=\frac{0{,}933}{0{,}97}\approx 0{,}962$, soit $96{,}2$ %.

Conclusion : la seconde dose de Jade n'est pas un rappel de confort, elle fait passer la part des vaccinés protégés de $93$ à $97$ %, ce qui rend le seuil atteignable.

Piège : comparer directement la couverture au seuil de $93{,}3$ %, en oubliant que tous les vaccinés ne sont pas protégés.

$1-\frac{1}{5}=0{,}80$, soit $80$ %.

Le seuil de la variole est bien plus bas que celui de la rougeole. D'autres traits ont aidé à son éradication, déclarée en 1980 : une maladie aux symptômes visibles, pas de porteur sain connu, aucun réservoir animal, ce qui permettait de vacciner autour de chaque cas.

Élèves protégés : $540\times 0{,}97=523{,}8$, soit environ $524$ élèves.

$\frac{523{,}8}{600}=0{,}873$, soit $87{,}3$ %.

C'est moins que le seuil de $93{,}3$ % : dans ce modèle, une épidémie peut se propager parmi les élèves non protégés. Les $60$ élèves non vaccinés et les $16$ vaccinés non protégés forment la population exposée.

Le modèle est simplifié : les contacts ne se font pas au hasard, et d'anciens malades sont aussi immunisés. Il donne un ordre de grandeur, pas une prédiction.

Un plan possible, et les éléments attendus.

Introduction : un vaccin préventif apporte un antigène sous une forme immunogène mais non pathogène. On montre comment il protège la personne vaccinée, puis comment il protège une population entière.

Partie 1, la protection de l'individu. L'injection de l'antigène et de l'adjuvant déclenche une réaction innée locale, puis une réponse adaptative primaire : sélection, amplification et différenciation clonales des lymphocytes, en plusieurs jours. Elle produit des plasmocytes, des anticorps et surtout des cellules mémoire à longue durée de vie. Lors d'une rencontre avec l'agent véritable, ces cellules déclenchent une réponse secondaire plus rapide et plus ample, qui élimine l'agent avant que la maladie s'installe. Les rappels entretiennent cette mémoire, à tout âge.

Partie 2, la protection de la population. Une personne protégée ne développe pas la maladie et transmet très peu l'agent : elle interrompt les chaînes de transmission. Le document 1 le montre : à $50$ % de couverture, l'agent atteint de proche en proche quinze personnes en plus du premier malade, dont le nourrisson ; à $90$ %, il n'en atteint que deux, et le nourrisson, trop jeune pour être vacciné, est épargné. Au-delà d'un seuil de couverture qui dépend de la contagiosité ($1-\frac{1}{R_0}$, environ $93$ % pour la rougeole, exercice 4), l'agent ne circule plus. Les porteurs sains, comme dans la poliomyélite, transmettent sans être repérés : on ne peut pas se contenter d'isoler les malades, une couverture élevée est la protection la plus efficace.

Conclusion : la vaccination protège l'individu par sa mémoire immunitaire et la population par l'arrêt de la circulation de l'agent, ce qui a permis d'éradiquer la variole et presque la poliomyélite (document 2). Le bénéfice collectif dépasse très largement le risque individuel lié au vaccin.

Vocabulaire exigible : antigène, adjuvant, immunité innée, réponse primaire et secondaire, sélection, amplification et différenciation clonales, plasmocyte, anticorps, cellule mémoire, rappel, couverture vaccinale, porteur sain.

Grille : organisation (introduction, deux parties annoncées, conclusion qui répond) ; exactitude et complétude (mémoire ET seuil de couverture, rôle de l'adjuvant, porteur sain) ; exemples tirés de la rougeole, de la variole ou de la poliomyélite ; un schéma de la réponse primaire et secondaire est bienvenu.

Piège : n'écrire que la partie 1. La consigne pose deux questions, et la seconde rapporte autant que la première.

Le lien entre les deux parties est la transmission : la personne protégée ne développe pas la maladie et ne transmet presque plus l'agent. Les autres propositions sont fausses : ni les anticorps ni le vaccin ne passent d'une personne à l'autre.

Je vois : après la première injection, la concentration vaut $6$ mUI/mL au jour $14$, puis $20$ au jour $21$ ; elle dépasse donc le seuil au jour $21$.

Après la seconde, elle vaut $9$ au jour $2$ et $60$ au jour $4$ : le seuil est dépassé au jour $4$.

Le délai de protection passe d'environ trois semaines à quelques jours : $\frac{21}{4}\approx 5$ fois plus court.

Lecture sur l'échelle logarithmique : $20$ mUI/mL au jour $21$ après la première injection ; $2\,000$ mUI/mL au jour $14$ après la seconde.

Méthode : sur une telle échelle, l'écart entre deux graduations est une multiplication par $10$ ; un point placé au tiers entre $10$ et $100$ vaut environ $20$, et non $40$.

La réponse secondaire produit cent fois plus d'anticorps que la réponse primaire, et elle se maintient au jour $28$ à $1\,500$ mUI/mL, très au-dessus du seuil.

Je vois : les lymphocytes B mémoire anti-HBs ne sont pas détectés avant la vaccination, sont $40$ par million de LB six mois après la première injection et $320$ un mois après la seconde.

Chaque injection agrandit le réservoir de cellules mémoire.

Je sais que la réponse primaire part de quelques lymphocytes naïfs, rares et dormants, qu'il faut sélectionner, amplifier et différencier : cela prend une à deux semaines.

J'en déduis : à la seconde injection, l'antigène rencontre d'emblée $40$ cellules mémoire par million de LB, plus nombreuses et plus vite activées. Elles se différencient rapidement en plasmocytes : le seuil est franchi dès le jour $4$ et la production d'anticorps est cent fois plus forte. La réponse secondaire est plus rapide et plus ample parce qu'elle part d'un réservoir de cellules mémoire.

Piège : expliquer la différence par « le vaccin contient plus d'anticorps ». Les deux injections sont identiques et ne contiennent pas d'anticorps : seule la personne a changé entre les deux.

Les anticorps diminuent après la réponse primaire, mais les cellules mémoire restent : le document 2 en montre $40$ par million de LB au sixième mois. Une rencontre avec le virus déclencherait déjà une réponse plus rapide qu'une réponse primaire : Sacha n'est pas sans défense.

Mais cette protection est incomplète : peu de cellules mémoire et un taux d'anticorps sous le seuil. La seconde injection, un rappel, multiplie les cellules mémoire par $8$ et porte les anticorps à $2\,000$ mUI/mL : c'est elle qui assure une protection durable. D'où le calendrier en plusieurs injections de la plupart des vaccins.

Le lot 1 reçoit une injection sans antigène ni adjuvant : c'est un témoin. Il montre que la piqûre et le liquide injecté ne produisent aucun anticorps anti-HBs ($0$) et presque aucune réaction innée ($20$ cellules par mm², la valeur de base du tissu).

Je vois : $15$ u.a. dans le lot 2, $240$ u.a. dans le lot 3.

La même dose d'antigène, fixée sur l'adjuvant, déclenche une production d'anticorps seize fois plus forte.

Méthode : les lots 2 et 3 ne diffèrent que par la présence de l'adjuvant ; c'est la seule variable qui change, la différence lui est donc due.

Je compare les lots 1 et 4, qui ne diffèrent que par l'adjuvant et ne contiennent aucun antigène : $0$ anticorps anti-HBs dans les deux. L'adjuvant seul ne provoque aucune réponse dirigée contre HBs, ce qui est attendu, puisque la réponse adaptative est spécifique de l'antigène rencontré.

Piège : comparer les lots 3 et 4, qui diffèrent par l'antigène : cette comparaison montre que l'antigène est indispensable, pas que l'adjuvant seul est sans effet spécifique.

Je vois : $40$ cellules par mm² dans le lot 2, $400$ dans le lot 3.

L'adjuvant multiplie par dix l'afflux de granulocytes et de macrophages : il déclenche une réaction inflammatoire locale, alors que l'antigène seul en provoque très peu.

Le lot 4 a une forte réaction innée ($380$ cellules par mm²) mais n'a reçu aucun antigène HBs : il n'y a rien à capter ni à porter au ganglion, d'où $0$ cellule dendritique chargée d'antigène HBs, et aucun anticorps.

La réaction innée prépare la réponse adaptative mais ne la remplace pas : seul l'antigène lui donne sa cible.

Je vois : avec l'adjuvant, dix fois plus de cellules innées au point d'injection, dix fois plus de cellules dendritiques chargées d'antigène dans le ganglion ($500$ contre $50$), et seize fois plus d'anticorps.

Je sais que les cellules dendritiques présentent l'antigène aux lymphocytes du ganglion, ce qui déclenche la sélection et l'amplification clonales.

J'en déduis : l'adjuvant du vaccin de Sacha déclenche une réaction innée locale, qui fait capter l'antigène par davantage de cellules présentatrices et le mène au ganglion ; la réponse adaptative est alors beaucoup plus forte. L'adjuvant joue pour le vaccin le rôle que la réaction inflammatoire joue lors d'une infection naturelle.

Limite : l'expérience porte sur des souris et sur un seul adjuvant ; elle éclaire le rôle de l'adjuvant chez l'être humain sans le prouver à elle seule.

Faux. Un vaccin contient un antigène immunogène mais non pathogène, et souvent un adjuvant. Les anticorps sont fabriqués par les plasmocytes de la personne vaccinée, après une à deux semaines de réponse primaire.

Correction : « Un vaccin contient un antigène qui déclenche la fabrication d'anticorps et de cellules mémoire par l'organisme vacciné. »

L'injection d'anticorps déjà faits existe : c'est un sérum, qui protège tout de suite mais quelques semaines seulement.

Faux. La vaccination ne ferme pas la porte à l'agent infectieux : elle prépare une réponse secondaire rapide qui l'élimine, le plus souvent avant que la maladie s'installe. Aucun vaccin ne protège $100$ % des vaccinés ($93$ % pour une dose de vaccin contre la rougeole, exercice 4), et la protection de certains vaccins diminue avec les années, d'où les rappels.

Correction : « Une personne vaccinée a un risque beaucoup plus faible de tomber malade, et en général de transmettre l'agent. »

Faux. Le phénotype immunitaire se modèle toute la vie au gré des antigènes rencontrés, et les défenses faiblissent chez la personne âgée. La vaccination peut être pratiquée à tout âge, et les rappels comptent particulièrement chez les personnes âgées, plus exposées aux formes graves de la grippe ou du zona.

Correction : « On peut se faire vacciner à tout âge ; chez la personne âgée, les rappels entretiennent une mémoire qui s'affaiblit. »

Vrai. Une personne protégée transmet très peu l'agent. Au-delà du seuil de couverture vaccinale, les chaînes de transmission sont coupées et l'agent ne circule plus : un nourrisson trop jeune ou un malade dont l'immunité est affaiblie ne rencontre presque plus de malades (document 1 de l'exercice 5).

C'est pourquoi le bénéfice collectif de la vaccination dépasse de loin le risque individuel, très faible, lié au vaccin.

Faux. Les anticorps anti-HER2 sont produits au laboratoire par un clone de cellules et injectés à une patiente déjà malade : c'est une immunothérapie, curative. Un vaccin, lui, fait fabriquer par l'organisme ses propres anticorps et cellules mémoire, avant la maladie s'il est préventif.

Correction : « Les anticorps monoclonaux anti-HER2 sont une immunothérapie : ils traitent certains cancers du sein déclarés dont les cellules portent HER2 en excès. »

Piège : les vaccins thérapeutiques existent aussi en cancérologie, mais ils stimulent l'immunité du malade ; ils n'apportent pas d'anticorps.

Je vois : $10{,}0$ % de porteurs chroniques chez les enfants nés en 1988, $0{,}8$ % chez ceux nés en 2000.

Le portage chronique est divisé par plus de douze en une génération de vaccination.

Je vois : $6{,}0$ cancers du foie par million d'enfants et par an chez les enfants nés de 1980 à 1989, $2{,}0$ chez ceux nés de 1990 à 1999.

Je vois : $90$ % des infections contractées à la naissance deviennent chroniques, contre $30$ % entre 1 et 5 ans et $5$ % à l'âge adulte.

J'en déduis : c'est chez le nouveau-né, contaminé notamment par sa mère au moment de l'accouchement, qu'une infection a le plus de risques de durer toute la vie et de mener à un cancer. Vacciner dès la naissance protège pendant la période où le risque de chronicité est maximal.

Je sais que le vaccin contient l'antigène HBs et déclenche la formation de cellules mémoire qui protègent de l'infection par le VHB.

Je vois (document 2) que le portage chronique s'effondre chez les enfants vaccinés, et (document 3) que les cancers du foie de l'enfant diminuent dans le même temps.

Je sais (document 4) qu'une infection chronique entretient une inflammation et des mitoses répétées des hépatocytes, qui augmentent le risque de mutations, donc de cancer.

J'en déduis : en empêchant l'infection chronique, le vaccin supprime une cause du cancer du foie. Il ne vise pas les cellules cancéreuses : il agit en amont, sur l'agent infectieux, d'où le mot « indirectement ».

Piège : écrire que le vaccin « soigne » ou « détruit » le cancer du foie. Il agit sur le virus, avant l'infection, et ne touche aucune cellule cancéreuse.

Limite : une diminution simultanée ne suffit pas, seule, à prouver la cause ; c'est le mécanisme du document 4 qui relie les deux courbes.

La courbe baisse progressivement : $6{,}1$ % en 1990, $2{,}0$ % en 1992, $1{,}2$ % en 1994. Une vaccination de tous les nouveau-nés se met en place sur quelques années : en 1990, une partie seulement des enfants a été vaccinée, ou pas assez tôt après la naissance pour empêcher la transmission par la mère.

Le palier final, autour de $1$ %, rappelle qu'aucune couverture ni aucune efficacité n'est complète.

Le portage chronique dépend directement de la vaccination ; le cancer du foie de l'enfant, non : une partie de ces cancers a d'autres causes que le VHB, comme l'hépatoblastome, le cancer du foie le plus fréquent chez le très jeune enfant, qui n'est pas lié à ce virus. La vaccination fait disparaître la part des cancers due au VHB, pas les autres.

Chez l'adulte, l'effet sera plus visible encore, mais il faudra attendre des décennies : le cancer survient souvent vingt à quarante ans après le début de l'infection.

L'étape 4 : en isolant une seule cellule par puits, on obtient des clones, chacun issu d'une seule cellule ; le tri retient celui qui produit l'anticorps anti-HER2. Les étapes 1 à 3 donnent encore un mélange de cellules qui produisent des anticorps différents.

$75$ % sans l'anticorps, $87$ % avec.

$87-75=12$ points de pourcentage.

$12$ rechutes évitées pour $100$ patientes traitées : $\frac{100}{12}\approx 8{,}3$ patientes à traiter pour éviter une rechute.

Coût : $8{,}33\times 25\,000\approx 208\,000$ euros par rechute évitée à trois ans.

Piège : diviser le coût par le gain en pourcentage ($25\,000/12$). Le gain doit d'abord être traduit en nombre de patientes.

L'anticorps est spécifique de HER2 (document 2) : il ne se fixe en nombre que sur les cellules qui portent le récepteur en excès. Chez les patientes HER2−, il n'apporte aucun bénéfice (document 3) mais garde ses risques et son coût. Le test HER2 sert donc à sélectionner les $15$ à $20$ % de patientes qui en tirent profit.