Examen blanc de synthèse : chimie organique

a) Le produit est le $(R)$-$2$-azidobutane. L'ion azoture est un excellent nucléophile mais une base faible, le substrat est secondaire, et le solvant est POLAIRE APROTIQUE : toutes les conditions d'une $S_{N}2$ sont réunies. L'attaque se fait par l'arrière, d'où l'INVERSION DE WALDEN au carbone asymétrique. Le rôle du diméthylsulfoxyde est décisif : il solvate très bien le cation sodium par son oxygène chargé négativement, mais n'ayant aucun hydrogène acide il ne peut pas former de liaison hydrogène avec l'ANION. L'azoture reste donc nu, non enveloppé, et sa nucléophilie est maximale. On notera que le descripteur passe de $S$ à $R$, mais qu'il faut vérifier ce changement de lettre indépendamment de l'inversion spatiale, les priorités de Cahn-Ingold-Prelog étant recalculées sur les nouveaux substituants.

b) Le produit est le butan-$2$-ol, et le polarimètre indiquerait un pouvoir rotatoire pratiquement NUL. Il n'y a ici aucun nucléophile fort ni aucune base : l'eau et l'éthanol sont des nucléophiles faibles et le milieu est protique et tiède, ce qui favorise l'ionisation. C'est donc une SOLVOLYSE par mécanisme $S_{N}1$. Le carbocation secondaire formé est PLAN, donc attaquable des deux faces avec la même probabilité, et l'on obtient les deux énantiomères en quantités égales : un mélange racémique, optiquement inactif. En pratique on observe un léger excès du produit d'inversion, le bromure qui vient de partir masquant encore un peu la face qu'il occupait, mais l'ordre de grandeur reste la racémisation. On obtiendrait accessoirement un peu d'alcène par $E1$ concurrente.

c) Les deux traitements donnent une élimination $E2$, puisque les deux réactifs sont des bases fortes. Le traitement $4$, avec l'éthanolate, petit et peu encombré, suit la règle de ZAITSEV : le produit majoritaire est le but-$2$-ène, plus substitué donc plus stable, et principalement sa forme $(E)$ ; le but-$1$-ène n'est qu'à $20$ pour cent. Le traitement $3$, avec le $2$-méthylpropan-$2$-olate, très encombré par ses trois méthyles, donne au contraire $73$ pour cent de BUT-$1$-ÈNE, l'alcène le moins substitué. L'explication est stérique et porte sur la BASE et non sur le substrat : une base volumineuse ne parvient plus à atteindre l'hydrogène du carbone $3$, qui est un $CH_{2}$ entouré, alors qu'elle atteint sans peine les hydrogènes du méthyle terminal, plus exposés et trois fois plus nombreux. On retrouve exactement l'arbitrage de l'élimination de Hofmann, à ceci près que l'encombrement est apporté cette fois par la base et non par le groupe partant : dans les deux cas, dès que l'accès à l'hydrogène devient le facteur limitant, la stabilité du produit cesse de décider.

d) Le méthanol est un solvant polaire PROTIQUE. Ses hydrogènes hydroxyle forment des liaisons hydrogène avec l'anion azoture et l'entourent d'une coquille de solvatation qu'il faut arracher, au moins partiellement, avant que le nucléophile puisse attaquer. Cette désolvatation coûte de l'énergie et s'ajoute à la barrière d'activation, si bien que la nucléophilie effective de l'azoture s'effondre, typiquement d'un facteur mille à dix mille par rapport au diméthylsulfoxyde. Le méthanol favoriserait de surcroît l'ionisation du substrat, donc la voie $S_{N}1$ concurrente, ce qui dégraderait aussi la stéréochimie. La règle générale à retenir est que pour une $S_{N}2$ avec un nucléophile anionique, on choisit toujours un solvant polaire APROTIQUE.

a) Le proton se fixe sur un carbone terminal du diène, ce qui engendre un carbocation ALLYLIQUE, stabilisé par mésomérie. Ce cation admet deux formes limites qui portent la charge positive sur deux carbones différents, le carbone $2$ et le carbone $4$. Le bromure peut donc se fixer sur l'un ou sur l'autre : sur le carbone $2$ il donne le $3$-bromobut-$1$-ène, produit d'addition $1{,}2$ ; sur le carbone $4$ il donne le $1$-bromobut-$2$-ène, produit d'addition $1{,}4$. Il n'y a donc pas deux intermédiaires mais UN SEUL, dont la charge est délocalisée, et deux points d'attaque possibles. C'est ce qui rend l'exercice instructif : la compétition ne porte pas sur la formation de l'intermédiaire mais sur la seconde étape.

b) Le contrôle CINÉTIQUE désigne la situation où le produit majoritaire est celui qui se forme le plus VITE, c'est-à-dire celui dont l'état de transition est le plus bas ; il s'impose quand la réaction est irréversible dans les conditions employées. Le contrôle THERMODYNAMIQUE désigne la situation où le produit majoritaire est le plus STABLE, indépendamment de sa vitesse de formation ; il exige que la réaction soit réversible et que l'équilibre ait le temps de s'établir. À $-80$ degrés, l'énergie thermique est insuffisante pour franchir la barrière de retour : le système est bloqué sur le premier produit formé, l'addition $1{,}2$, dont l'état de transition est le plus bas parce que le bromure attaque le carbone le plus proche et le plus chargé. C'est le contrôle cinétique. À $40$ degrés, la réaction devient réversible : chaque produit peut redonner le carbocation, et le système converge vers le plus stable, l'addition $1{,}4$, dont la double liaison interne est disubstituée donc plus stable qu'une double liaison terminale. C'est le contrôle thermodynamique. L'expérience $3$ est la preuve décisive de cette lecture : elle montre qu'à haute température le produit cinétique se CONVERTIT en produit thermodynamique, ce qui n'est possible que si la réaction est bien réversible. Sans elle, on ne pourrait pas distinguer un changement de régime d'un changement de mécanisme.

c) La position $1$ du naphtalène est la position CINÉTIQUE : l'ion arénium qui s'y forme est mieux stabilisé par résonance, donc son état de transition est plus bas et la réaction y est plus rapide. Mais cette position est encombrée par l'hydrogène en position $8$, situé sur l'autre cycle et pointant droit vers le groupe entrant, ce qui déstabilise le PRODUIT. La position $2$ est la position THERMODYNAMIQUE : elle se forme plus lentement, son intermédiaire étant moins bien stabilisé, mais le produit obtenu est dégagé et donc plus stable. À $80$ degrés la sulfonation est pratiquement irréversible et l'on récupère l'isomère $1$ ; à $160$ degrés elle devient réversible, l'équilibre s'établit, et l'isomère $2$ l'emporte. La sulfonation se prête particulièrement bien à cette démonstration parce qu'elle est la seule substitution électrophile aromatique franchement réversible, propriété que l'on exploite d'ailleurs pour l'employer comme groupe bloquant temporaire.

d) La différence tient en un mot : la RÉVERSIBILITÉ. Dans les trois expériences ci-dessus, les deux produits sont interconvertibles, si bien que la température peut faire basculer le système d'un régime à l'autre et que l'on peut réellement parler de contrôle cinétique ou thermodynamique. Rien de tel dans les deux autres cas. L'élimination de Zaitsev ou de Hofmann est IRRÉVERSIBLE : un alcène formé ne redonne pas le substrat de départ dans les conditions de la réaction, et le rapport observé reflète uniquement les vitesses relatives de formation, donc les hauteurs des deux états de transition. L'ouverture d'un époxyde est irréversible de la même façon, la tension de cycle libérée interdisant tout retour. Dans ces deux cas, l'arbitrage se joue donc ENTIÈREMENT au niveau de l'état de transition, entre un facteur stérique et un facteur électronique, et non entre la vitesse et la stabilité du produit. Confondre les deux situations est l'erreur conceptuelle la plus fréquente du cours : on parle de contrôle cinétique ou thermodynamique UNIQUEMENT lorsque les produits peuvent s'interconvertir, et il faut le vérifier avant d'employer ces mots.

a) L'ordre d'acidité décroissante est : carboxyle $2{,}20$, puis ammonium $9{,}11$, puis phénol $10{,}07$. Le carboxyle est nettement plus acide qu'un acide carboxylique ordinaire, $2{,}20$ contre $4{,}8$, soit $2{,}6$ unités et donc un facteur $400$. La raison est l'effet INDUCTIF du groupe ammonium porté par le carbone immédiatement voisin : il porte une charge positive entière, il attire donc fortement les électrons et stabilise la charge négative du carboxylate formé. Une base conjuguée mieux stabilisée signifie un acide plus fort. C'est le même raisonnement que celui appliqué aux acides chloroéthanoïques, avec un attracteur bien plus puissant qu'un halogène puisqu'il s'agit d'une charge entière et non d'une simple polarisation.

b) Il faut comparer ce qui se passe à la CHARGE lors de la déprotonation, et non les groupes pris isolément. L'ion ammonium passe d'une charge $+1$ à une charge $0$ : il se DÉBARRASSE d'une charge, ce que le solvant et la molécule accueillent favorablement. Le phénol passe d'une charge $0$ à une charge $-1$ : il CRÉE une charge, ce qui coûte davantage. À stabilisation intrinsèque comparable, une déprotonation qui neutralise est donc toujours plus facile qu'une déprotonation qui charge. S'ajoute ici un second facteur, l'environnement électrostatique : dans la forme zwitterionique, le phénolate qui se formerait se trouverait dans une molécule portant déjà un carboxylate négatif, ce qui le déstabilise par répulsion, tandis que la déprotonation de l'ammonium supprime au contraire une charge positive dans un environnement déjà négatif. Les deux effets vont dans le même sens et suffisent à inverser le classement que donneraient un phénol et une amine isolés.

c) À $pH=1$, on est en dessous des trois $pK_{a}$ : tout est protoné. Le carboxyle est sous forme $COOH$, l'azote sous forme $NH_{3}^{+}$, le phénol sous forme $OH$. La charge nette est $+1$. À $pH=7$, on est au-dessus du premier $pK_{a}$ mais en dessous des deux autres : le carboxyle est déprotoné en $COO^{-}$, l'azote reste $NH_{3}^{+}$, le phénol reste $OH$. C'est le ZWITTERION et la charge nette est $0$. À $pH=12$, on est au-dessus des trois $pK_{a}$ : le carboxyle est $COO^{-}$, l'azote est $NH_{2}$ neutre, et le phénol est déprotoné en phénolate $O^{-}$. La charge nette est $-2$.

d) Le point isoélectrique est le pH auquel la charge nette moyenne est nulle. D'après le c), la forme de charge nulle est le zwitterion, et elle est encadrée par la déprotonation du carboxyle en dessous et par celle de l'ammonium au-dessus. Ce sont donc ces deux $pK_{a}$ qu'il faut moyenner : $pI=\frac{2{,}20+9{,}11}{2}=5{,}66$. On ne fait surtout pas intervenir le $pK_{a}$ du phénol, qui se situe au-delà et ne borne pas la forme neutre. La règle est générale : on identifie d'abord la forme de charge nulle, puis on moyenne les deux $pK_{a}$ qui l'encadrent, jamais le premier et le dernier mécaniquement.

e) Le groupe reprotoné en premier est le PHÉNOLATE. Le raisonnement est celui de toute réaction acide-base : le dioxyde de carbone dissous donne l'acide carbonique, de $pK_{a1}=6{,}35$, et il ne peut protoner que les bases dont l'acide conjugué est PLUS FAIBLE, c'est-à-dire de $pK_{a}$ supérieur à $6{,}35$. Le phénolate, dont l'acide conjugué est à $10{,}07$, et l'amine, dont l'acide conjugué est à $9{,}11$, remplissent tous deux la condition ; le carboxylate, à $2{,}20$, ne la remplit pas et restera déprotoné. Entre les deux candidats, c'est la base la plus FORTE qui capte le proton en premier, donc celle dont l'acide conjugué a le $pK_{a}$ le plus élevé : c'est le phénolate à $10{,}07$, devant l'amine à $9{,}11$. Le barbotage de $CO_{2}$ amène ainsi la molécule de la charge $-2$ à la charge $-1$, puis à la charge $0$ si l'on poursuit, mais jamais au-delà.

f) C'est le groupe AMINE qui réagit, en donnant l'amide correspondant, la $N$-acétyltyrosine. Deux conditions doivent être réunies pour qu'un groupe attaque un anhydride : être nucléophile, et être disponible sous forme non protonée. À $pH=9$, l'amine est en partie déprotonée puisque le pH est proche de son $pK_{a}$ de $9{,}11$, donc une fraction notable dispose de son doublet libre. Et une amine est un bien meilleur nucléophile qu'un alcool ou qu'un phénol, l'azote étant moins électronégatif que l'oxygène et retenant donc moins ses électrons. Les autres groupes sont écartés pour des raisons distinctes. Le carboxylate est déjà déprotoné et chargé négativement ; il pourrait attaquer, mais il donnerait un anhydride mixte instable qui reviendrait en arrière, et il est de toute façon un nucléophile médiocre car sa charge est délocalisée sur deux oxygènes. Le phénol, à $pH=9$, est encore majoritairement sous forme neutre puisque son $pK_{a}$ est de $10{,}07$, et un phénol neutre est un nucléophile très faible. C'est cette sélectivité naturelle de l'azote qui rend possible l'acétylation spécifique des amines en présence d'alcools, technique employée aussi bien pour protéger l'aniline avant nitration que pour marquer les protéines.

a) Le produit est l'alcool secondaire obtenu par réduction de la seule CÉTONE, l'alcène et l'ester restant intacts. Premier argument, celui du RÉACTIF : $NaBH_{4}$ est un réducteur doux qui ne réduit que les aldéhydes et les cétones ; il est trop peu nucléophile pour attaquer un ester, et il n'agit pas du tout sur une double liaison carbone-carbone, qui n'est pas électrophile. Second argument, celui du SUBSTRAT : dans l'ester, l'oxygène du groupe alkoxy donne son doublet par mésomérie au carbone du carbonyle, ce qui diminue nettement sa charge positive et le rend beaucoup moins électrophile que le carbone d'une cétone, lequel n'a aucun voisin donneur. Les deux arguments concordent, et une bonne réponse d'examen les donne tous les deux : une sélectivité s'explique toujours du côté du réactif ET du côté du substrat.

b) $LiAlH_{4}$ en excès réduit la cétone ET l'ester. La cétone devient un alcool secondaire ; l'ester devient un alcool PRIMAIRE, avec libération d'éthanol issu de la partie alkoxy. L'alcène, lui, n'est toujours pas touché, car un hydrure ne s'additionne pas sur une liaison $C=C$ non activée. Le produit est donc un diol portant encore la double liaison terminale, $CH_{2}=CH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH_{2}OH$. Il faut noter que la molécule consomme deux hydrures pour la cétone et l'ester réunis, mais que l'on emploie de toute façon un excès pour les raisons vues au chapitre des cétones.

c) L'hydrogénation catalytique sur palladium réduit la double liaison $C=C$ et elle seule : le produit est $CH_{3}CH_{2}CH_{2}-CO-CH_{2}-COOCH_{2}CH_{3}$. Les deux carbonyles sont épargnés parce que l'hydrogénation d'une liaison $C=O$ exige des conditions bien plus dures, catalyseur plus actif comme le nickel de Raney, pression et température élevées. La raison en est double : la liaison $C=O$ est plus forte que la liaison $C=C$, et surtout un carbonyle s'adsorbe moins bien à la surface du métal qu'un alcène, dont les électrons $\pi$ se coordonnent aisément au palladium. On dispose donc, avec ce couple de traitements, d'une paire d'outils complémentaires : $NaBH_{4}$ réduit le carbonyle sans toucher l'alcène, $H_{2}$ sur palladium réduit l'alcène sans toucher le carbonyle. Savoir choisir entre les deux est exactement ce qu'un examen évalue.

d) Un excès d'organomagnésien attaque la cétone, qui donne un alcool tertiaire, et attaque également l'ester, qui donne lui aussi un alcool tertiaire après DOUBLE addition. Il est impossible de s'arrêter à la cétone intermédiaire issue de l'ester parce que cette cétone est BEAUCOUP plus électrophile que l'ester dont elle provient : elle n'a plus d'hétéroatome donneur pour stabiliser son carbonyle par mésomérie, et elle est moins encombrée. Elle réagit donc avec un second équivalent plus vite qu'il ne reste d'ester à consommer, et cette seconde addition est définitive puisqu'une cétone n'a aucun groupe partant. C'est la situation générale d'une séquence où l'intermédiaire est plus réactif que le substrat : on ne peut jamais l'isoler. Pour obtenir la cétone, il faudrait employer un réactif volontairement plus doux, dialkylcuprate ou amide de Weinreb. On notera enfin que l'organomagnésien serait de toute façon détruit par les hydrogènes acides évoqués au e).

e) La molécule possède, entre la cétone et l'ester, un groupe $CH_{2}$ situé en ALPHA des DEUX carbonyles : c'est un motif $1{,}3$-dicarbonylé. Ses hydrogènes ont donc un $pK_{a}$ voisin de $11$, puisque l'anion formé délocalise sa charge sur les deux oxygènes à la fois. L'éthanolate, dont l'acide conjugué est à $16$, les arrache QUANTITATIVEMENT, et il se forme un énolate stabilisé. En quantité catalytique et sans autre partenaire, on observera surtout un échange rapide de ces hydrogènes avec le solvant, ainsi qu'une éventuelle condensation intramoléculaire ou intermoléculaire de type Claisen ou aldolique si les conditions le permettent. Le point à voir est qu'aucune des questions précédentes ne pouvait être posée en milieu basique sans tenir compte de ce site acide : la molécule n'est pas seulement électrophile en trois endroits, elle est aussi NUCLÉOPHILE en un.

f) Par électrophilie décroissante : la CÉTONE d'abord, l'ESTER ensuite, et l'ALCÈNE en dernier, ce dernier n'étant d'ailleurs pas électrophile du tout mais nucléophile. La règle générale que l'ensemble de l'exercice illustre s'énonce ainsi : dans une molécule polyfonctionnelle, le produit d'une réaction est décidé par la RENCONTRE entre la puissance du réactif et la hiérarchie de réactivité des fonctions présentes. Un réactif doux ne touche que la fonction la plus réactive et l'on obtient une transformation sélective ; un réactif puissant touche tout ce qu'il peut atteindre. Prévoir un produit consiste donc toujours à répondre à deux questions dans l'ordre, quelles fonctions ce réactif est-il capable d'attaquer, puis laquelle des fonctions présentes est la plus réactive. Et lorsque la hiérarchie naturelle ne donne pas le résultat voulu, il reste la solution de l'exercice suivant : protéger.

a) Première raison, la plus immédiate : dès qu'une molécule d'organomagnésien serait formée, son carbanion attaquerait le carbonyle d'une AUTRE molécule de $4$-bromoacétophénone encore présente dans le milieu. On obtiendrait une polymérisation désordonnée au lieu du réactif voulu, et c'est la raison pour laquelle on ne prépare jamais un organomagnésien sur un substrat portant lui-même un groupe électrophile. Seconde raison, indépendante : même en supposant l'organomagnésien formé, il resterait à ajouter la propanone, mais le milieu contiendrait déjà une cétone, celle du substrat, plus réactive ou du moins compétitive. Aucune sélectivité n'est possible. Ces deux raisons se ramènent au même principe : un organomagnésien est incompatible avec toute fonction électrophile présente dans la même molécule ou dans le même ballon.

b) On protège la cétone sous forme d'ACÉTAL cyclique, un dioxolane. La réaction est le traitement par un excès d'éthane-$1{,}2$-diol, avec une trace d'acide para-toluènesulfonique comme catalyseur, en éliminant l'eau formée au moyen d'un montage à séparateur de type Dean-Stark. Le diol est préféré à deux molécules d'un alcool simple pour deux raisons : la fermeture d'un cycle à cinq atomes est entropiquement favorable, ce qui rend la protection plus complète, et la déprotection ultérieure reste néanmoins facile puisque l'équilibre se renverse en présence d'un excès d'eau. On rappelle que l'acétal est un ACÉTAL complet et non un hémiacétal, ce qui est indispensable ici : un hémiacétal conserve un $-OH$ et se rouvrirait en milieu basique.

c) Étape $1$ : éthane-$1{,}2$-diol, acide para-toluènesulfonique catalytique, élimination de l'eau ; la cétone est convertie en dioxolane et le bromure aromatique est intact. Étape $2$ : magnésium dans l'éther anhydre ; le bromure aromatique donne l'organomagnésien, la protection ayant supprimé le seul groupe électrophile de la molécule. Étape $3$ : ajout de propanone, puis hydrolyse acide douce en fin de réaction ; le carbanion aromatique s'additionne sur le carbonyle de la propanone et l'on obtient, après protonation, l'alcool tertiaire voulu. Étape $4$ : hydrolyse acide, par exemple $H_{3}O^{+}$ dilué à température ambiante, avec un excès d'eau ; l'acétal se rouvre et restitue la cétone. On obtient le $2$-(4-acétylphényl)propan-$2$-ol. On notera que l'hydrolyse finale de l'étape $3$ et la déprotection de l'étape $4$ peuvent être conduites en une seule opération si l'on choisit des conditions assez acides, ce qui est d'ailleurs la pratique courante.

d) Un acétal ne contient plus aucun carbonyle : ses deux oxygènes sont engagés dans des liaisons simples $C-O$, exactement comme dans un éther, et le carbone central ne porte plus aucun hydrogène acide ni aucune charge partielle positive notable. Il n'y a donc rien à attaquer pour un carbanion, et rien à arracher pour une base. L'acétal est ainsi parfaitement inerte vis-à-vis des organomagnésiens, des organolithiens, des hydrures et de toutes les bases fortes. C'est précisément cette inertie qui définit un bon groupe protecteur : il doit se poser facilement, résister à la transformation prévue, et se retirer facilement dans des conditions qui n'endommagent pas le produit. L'acétal remplit les trois conditions, et le fait qu'il ne soit sensible qu'au milieu ACIDE aqueux, régime opposé à celui de l'organomagnésien, est ce qui rend la stratégie robuste.

e) La stratégie fonctionnerait sur le principe, mais elle est nettement moins bonne, et il faut savoir dire pourquoi. Le point positif est que $NaBH_{4}$ réduirait bien la cétone sans toucher le bromure aromatique, et qu'une oxydation finale au PCC ou par le réactif de Jones restituerait la cétone à partir de l'alcool secondaire. Le défaut est décisif : l'alcool obtenu porte un hydrogène ACIDE, de $pK_{a}$ voisin de $16$. Or un organomagnésien est la base conjuguée d'un hydrocarbure de $pK_{a}$ supérieur à $50$ : il serait donc immédiatement détruit par réaction acide-base avec cet alcool, avec dégagement d'hydrocarbure, avant d'avoir pu rencontrer quoi que ce soit. Il faudrait donc protéger aussi cet alcool, par exemple en éther silylé, ce qui ajoute deux étapes et ruine l'intérêt de la méthode. Second défaut, l'oxydation finale devrait être menée en présence de l'alcool TERTIAIRE créé à l'étape précédente ; celui-ci n'est certes pas oxydable faute d'hydrogène sur son carbone porteur, ce qui sauve la manoeuvre, mais la marge est mince. La leçon est qu'un bon groupe protecteur ne se contente pas de masquer la réactivité visée : il ne doit introduire AUCUNE fonction nouvelle susceptible d'interférer, et c'est exactement ce que fait l'acétal en ne laissant qu'un motif de type éther.

a) Pour la $4$-BROMOANILINE : on brome d'abord, puis on nitre, puis on réduit. Le brome installé sur le benzène est un orienteur ORTHO-PARA, malgré son caractère désactivant, et la position para est de loin favorisée pour des raisons stériques : la nitration donne donc majoritairement le $1$-bromo-$4$-nitrobenzène, dont la réduction fournit la $4$-bromoaniline. Pour la $3$-BROMOANILINE : on nitre d'abord, puis on brome, puis on réduit. Le groupe nitro est fortement désactivant et orienteur MÉTA, si bien que la bromation du nitrobenzène donne le $1$-bromo-$3$-nitrobenzène, dont la réduction fournit la $3$-bromoaniline. Les deux synthèses emploient exactement les mêmes trois réactions ; seul leur ordre diffère, et il décide entièrement de l'isomère obtenu. La règle sous-jacente est que chaque substituant déjà présent DIRIGE le suivant : on choisit donc l'ordre de manière que le groupe directeur voulu soit en place au bon moment.

b) Parce que le groupe amino ne survivrait ni à l'une ni à l'autre des deux étapes restantes. En milieu de nitration, fortement acide, l'aniline est protonée en ion anilinium ; or $-NH_{3}^{+}$ est un désactivant puissant et orienteur MÉTA, si bien que l'on obtiendrait un mélange incontrôlable, sans compter l'oxydation du cycle très riche par l'acide nitrique, qui produit des goudrons. En bromation, le groupe amino est un activant si puissant que la réaction ne s'arrête pas au produit monosubstitué : l'eau de brome donne directement le $2{,}4{,}6$-tribromoaniline, même à froid et sans catalyseur. Il faut donc introduire l'azote sous une forme DÉSACTIVÉE, c'est-à-dire le groupe nitro, faire toute la chimie du cycle, et ne le convertir en amine qu'à la toute fin. Si l'on avait absolument besoin d'une amine à un stade intermédiaire, il faudrait la protéger par acétylation, ce qui tempère son doublet sans le supprimer.

c) On passe par l'alcène. Étape $1$ : acide sulfurique concentré à $180$ degrés Celsius, ce qui déshydrate le butan-$1$-ol en but-$1$-ène. Étape $2$ : hydratation en milieu $H_{2}SO_{4}$ aqueux, qui suit la règle de Markovnikov et replace le groupe hydroxyle sur le carbone $2$ : on obtient le butan-$2$-ol. Il n'existe aucune réaction qui déplace directement un groupe hydroxyle d'un carbone au suivant, parce qu'une telle transformation supposerait de rompre une liaison $C-O$ et d'en former une autre sur un carbone voisin sans passer par aucun intermédiaire, ce qu'aucun mécanisme n'autorise. La stratégie universelle est donc d'EFFACER l'information de position en formant un alcène, dont la double liaison couvre les deux carbones à la fois, puis de la réinstaller là où l'on veut en choisissant la méthode d'addition. Hydratation acide pour Markovnikov, hydroboration pour l'anti-Markovnikov : la paire d'outils permet de viser l'un ou l'autre carbone à volonté.

d) L'appariement qui fonctionne est le $2$-méthylpropan-$2$-olate avec l'IODOMÉTHANE. La synthèse de Williamson est une $S_{N}2$, donc le carbone attaqué doit être accessible : ici c'est celui de l'iodométhane, le plus dégagé qui soit, tandis que l'encombrement est porté par l'alcoolate, simple nucléophile qui attaque par un petit atome d'oxygène. L'appariement inverse, méthanolate sur $2$-iodo-$2$-méthylpropane, échouerait : le carbone à attaquer serait tertiaire, entouré de trois méthyles, et aucune $S_{N}2$ n'y est possible. Mais le méthanolate reste une base forte et le substrat possède des hydrogènes en position bêta : c'est donc une ÉLIMINATION $E2$ qui l'emporterait, et l'on obtiendrait du $2$-méthylpropène et du méthanol au lieu de l'éther. D'où la règle : dans une synthèse de Williamson, l'encombrement va toujours du côté de l'ALCOOLATE, et l'halogénure doit être primaire ou méthylique.

e) L'oxyde d'argent n'a qu'un rôle : échanger l'anion iodure contre l'anion HYDROXYDE, l'iodure d'argent précipitant et déplaçant totalement l'échange. Cet échange n'a de sens que sur un sel d'ammonium QUATERNAIRE, seule espèce dont l'anion soit un contre-ion libre. Si l'on traitait l'amine de départ par $Ag_{2}O$ avant toute méthylation, il ne se passerait rien d'utile : l'amine n'est pas un sel, elle serait tout au plus légèrement basifiée. Et si l'on interrompait la méthylation à un stade intermédiaire, on obtiendrait une amine secondaire ou tertiaire neutre, qui ne porte aucune charge et ne possède donc aucun groupe partant : le chauffage ultérieur ne provoquerait aucune élimination, faute de nucléofuge. Toute la séquence repose en effet sur le fait que $NR_{3}$ neutre est un très mauvais groupe partant alors que $NR_{3}^{+}$ est excellent, la charge positive transformant une base forte en amine neutre au moment du départ. La méthylation exhaustive n'est donc pas une préparation, c'est l'ÉTAPE D'ACTIVATION du groupe partant, et elle doit nécessairement précéder tout le reste.

f) La règle générale s'énonce ainsi : en chimie organique, chaque transformation modifie la réactivité de la molécule pour la suivante. Un substituant installé peut DIRIGER l'attaque suivante, comme au a) ; il peut la RENDRE IMPOSSIBLE en désactivant ou en protonant, comme au b) ; il peut EFFACER une information de position que l'on réinstallera ensuite, comme au c) ; il peut décider quel partenaire peut jouer quel rôle, comme au d) ; ou il peut être l'ACTIVATION sans laquelle rien ne se produit, comme au e). Une synthèse n'est donc jamais une liste de réactions à exécuter dans un ordre indifférent : c'est une SÉQUENCE, où chaque étape prépare l'état dans lequel la suivante doit trouver la molécule. C'est précisément ce que teste un problème de rétrosynthèse, et c'est la raison pour laquelle on le résout en remontant depuis la cible plutôt qu'en avançant depuis le réactif.

a) Le pic $M+1$ à $9{,}9$ pour cent donne $\frac{9{,}9}{1{,}1}=9$ carbones. La masse $150$ est PAIRE, donc le nombre d'azotes est nul ou pair ; l'absence de bande $N-H$ et le bilan de masse conduiront à l'écarter. Neuf carbones pèsent $108$, et il reste $150-108=42$ unités. Avec deux oxygènes, soit $32$, il reste $10$ hydrogènes : la formule $C_{9}H_{10}O_{2}$ pèse exactement $150$ et convient. Le degré d'insaturation vaut $\frac{2\times 9+2-10}{2}=5$, ce qui suggère un cycle aromatique, qui en consomme quatre, plus une insaturation supplémentaire. L'absence d'amas $M+2$ exclut le chlore et le brome.

b) La bande à $1740$ cm$^{-1}$, accompagnée d'une forte bande à $1235$ correspondant à la liaison $C-O$, et l'absence totale de bande entre $3200$ et $3600$ qui écarte alcool et acide, désignent un ESTER. La position $1740$ est très proche de la valeur de référence $1735$ : le carbonyle n'est donc NI conjugué, ce qui l'aurait abaissé vers $1720$, NI porté par un phénol, ce qui l'aurait relevé vers $1755$. On en déduit une information structurale précieuse avant même de regarder la RMN : le cycle aromatique, dont la présence est signalée par les bandes à $1600$ et $1500$ et par les $C-H$ à $3035$, n'est directement lié NI au carbonyle NI à l'oxygène de l'ester. Il doit donc être séparé de la fonction par au moins un carbone $sp^{3}$.

c) Le total des intégrations vaut $3+2+5=10$ hydrogènes, conforme à la formule. Le multiplet à $7{,}35$ intégrant pour $5$ hydrogènes indique un cycle aromatique MONOsubstitué. Le singulet à $2{,}10$ intégrant $3$ est un méthyle sans voisin, dont le déplacement correspond exactement à un $CH_{3}$ porté par un carbonyle. Le singulet à $5{,}10$ intégrant $2$ est un $CH_{2}$ sans voisin. Son déplacement, très bas champ pour un méthylène, s'explique par un CUMUL de deux effets déblindants indépendants : il est porté par un carbone directement lié à l'OXYGÈNE de l'ester, ce qui vaut déjà environ $4$ ppm, et il est de surcroît BENZYLIQUE, donc soumis au courant de cycle du noyau aromatique, ce qui ajoute environ $1$ ppm. Un $CH_{2}$ seulement benzylique sortirait vers $2{,}6$ ppm, un $CH_{2}$ seulement lié à un oxygène d'ester vers $4{,}1$ : c'est bien leur addition qui donne $5{,}10$. Ce raisonnement d'additivité des effets est très rentable en examen.

d) Comptons les signaux attendus. Un benzène MONOsubstitué possède quatre carbones inéquivalents, le carbone porteur, les deux ortho équivalents entre eux, les deux méta équivalents entre eux, et le para. S'y ajoutent le carbone du carbonyle, celui du $CH_{2}$ et celui du $CH_{3}$, soit SEPT signaux au total. Le spectre en montre exactement sept, ce qui confirme. L'attribution est immédiate : $170{,}9$ ppm pour le carbonyle d'ester, valeur typique du domaine $160$-$185$ ; $136{,}0$ pour le carbone aromatique substitué ; $128{,}5$, $128{,}2$ et $128{,}1$ pour les carbones aromatiques hydrogénés ; $66{,}3$ pour le $CH_{2}$ lié à l'oxygène, valeur bien dans le domaine $50$-$90$ ; et $21{,}0$ pour le méthyle. La structure est l'ÉTHANOATE DE BENZYLE, $C_{6}H_{5}CH_{2}-O-CO-CH_{3}$, également appelé acétate de benzyle, ester à odeur de jasmin très employé en parfumerie. Toutes les données concordent, y compris la remarque du b) selon laquelle le cycle devait être séparé de la fonction par un carbone $sp^{3}$.

e) Le fragment à $43$ est le cation ACYLIUM $CH_{3}CO^{+}$, obtenu par rupture de la liaison entre le carbonyle et l'oxygène ; il est stabilisé par délocalisation de la charge entre le carbone et l'oxygène et c'est le fragment le plus banal de tout composé acétylé. Le fragment à $91$ correspond à $C_{7}H_{7}^{+}$, obtenu par rupture BENZYLIQUE de la liaison entre le $CH_{2}$ et l'oxygène ; il se réarrange aussitôt en ion TROPYLIUM, cycle à sept carbones portant six électrons $\pi$ délocalisés, donc AROMATIQUE au sens de Hückel avec $n=1$. Cette aromaticité lui confère une stabilité exceptionnelle, et c'est pourquoi ce pic domine généralement le spectre. Le fragment à $108$ correspond à la perte de $42$ unités, c'est-à-dire d'une molécule de CÉTÈNE $CH_{2}=C=O$, par un réarrangement avec transfert d'hydrogène ; ce qui reste est l'alcool benzylique, de masse $108$, exactement l'alcool dont dérive l'ester. On notera la cohérence de l'ensemble : les trois fragments désignent séparément les trois morceaux de la molécule, le groupe acétyle, le groupe benzyle et l'alcool de départ.

a) Le dibrome se polarise à l'approche du nuage $\pi$ de l'alcène, et le brome porteur de la charge positive partielle attaque en formant un ion BROMONIUM ponté, dans lequel l'atome de brome fait le pont entre les deux carbones. Cet intermédiaire est cyclique et il bloque entièrement une face de l'ancienne double liaison. L'ion bromure libéré doit donc attaquer par l'AUTRE face, en $S_{N}2$ sur l'un des deux carbones du pont. L'addition est par conséquent ANTI, c'est-à-dire que les deux bromes se fixent de part et d'autre du plan de l'ancienne double liaison. C'est une addition STÉRÉOSPÉCIFIQUE : la stéréochimie du produit est entièrement déterminée par celle du réactif.

b) Le tétroxyde d'osmium s'additionne sur la double liaison en formant un ester cyclique à cinq atomes, dans lequel les deux oxygènes sont liés au même atome d'osmium et arrivent donc nécessairement du MÊME côté. L'hydrolyse réductrice ultérieure libère les deux hydroxyles sans toucher aux liaisons carbone-oxygène. L'addition est donc SYN, les deux $-OH$ se retrouvant du même côté du plan de l'ancienne double liaison. Le permanganate dilué et froid procède par le même type d'intermédiaire cyclique et donne la même stéréochimie. C'est également une addition stéréospécifique, mais de sens opposé à la précédente.

c) Réactif I sur le $(E)$-but-$2$-ène : les deux méthyles sont de part et d'autre, et l'addition anti place les deux bromes également de part et d'autre ; le produit est le $2{,}3$-dibromobutane MÉSO, qui possède un plan de symétrie interne échangeant ses deux carbones asymétriques. Réactif I sur le $(Z)$-but-$2$-ène : les deux méthyles sont du même côté, et l'addition anti conduit cette fois au couple d'énantiomères $(R,R)$ et $(S,S)$, obtenus en quantités égales puisque l'ion bromonium peut se former sur l'une ou l'autre face de l'alcène achiral : c'est un mélange RACÉMIQUE. Réactif II sur le $(E)$-but-$2$-ène : l'addition syn inverse le résultat, et l'on obtient le mélange racémique des butane-$2{,}3$-diols $(R,R)$ et $(S,S)$. Réactif II sur le $(Z)$-but-$2$-ène : on obtient le butane-$2{,}3$-diol MÉSO. Le tableau des quatre cas s'organise donc très simplement : à stéréochimie d'addition donnée, les deux alcènes donnent des résultats opposés, et à alcène donné, les deux réactifs donnent des résultats opposés.

d) Le polarimètre indiquerait ZÉRO dans les quatre cas, mais pour deux raisons de nature entièrement différente, et c'est le coeur de la question. Pour les deux produits MÉSO, il s'agit d'une compensation INTERNE : chaque molécule contient deux centres stéréogènes de configurations opposées, et le plan de symétrie interne fait que la molécule est superposable à son image dans un miroir. Elle est donc ACHIRALE, individuellement inactive, et aucune manipulation ne pourra jamais en tirer d'activité optique. Pour les deux mélanges RACÉMIQUES, il s'agit d'une compensation EXTERNE : chaque molécule prise séparément est bel et bien chirale et optiquement active, mais l'échantillon contient exactement autant de $(R,R)$ que de $(S,S)$, dont les rotations opposées s'annulent. La distinction est essentielle et tombe régulièrement en examen : une mesure nulle ne prouve jamais à elle seule qu'un composé est achiral.

e) Les produits séparables sont les deux MÉLANGES RACÉMIQUES, c'est-à-dire le $2{,}3$-dibromobutane issu du $(Z)$-but-$2$-ène et le butane-$2{,}3$-diol issu du $(E)$-but-$2$-ène. Chacun contient deux énantiomères réels que l'on peut en principe séparer, ce que l'on appelle un DÉDOUBLEMENT. Les deux produits méso, eux, ne sont pas séparables parce qu'il n'y a rien à séparer : ce sont des composés purs et uniques, non des mélanges. La méthode de dédoublement repose sur le fait que deux énantiomères ont des propriétés physiques identiques dans un milieu achiral, mais différentes dans un milieu CHIRAL. On fait donc réagir le mélange avec un réactif chiral énantiomériquement pur, ce qui transforme la paire d'énantiomères en une paire de DIASTÉRÉOISOMÈRES, lesquels ont des solubilités et des points de fusion différents et se séparent par cristallisation fractionnée ; on retire ensuite le réactif auxiliaire. Sur un diol, on emploierait typiquement un acide chiral pour former deux esters diastéréoisomères. Les méthodes modernes utilisent plutôt une chromatographie sur phase stationnaire chirale, qui exploite exactement le même principe mais sans réaction chimique. Il faut retenir qu'il est IMPOSSIBLE de dédoubler un racémique avec des moyens uniquement achiraux.

a) Première réaction, la SAPONIFICATION : le triglycéride, qui est un triester, est hydrolysé en milieu basique en glycérol et en trois carboxylates de potassium. Chaque molécule de triglycéride consomme donc exactement trois ions hydroxyde. Cette réaction compte les fonctions ESTER, donc elle mesure indirectement la TAILLE de la molécule : à masse donnée, plus les chaînes sont courtes, plus il y a de molécules par gramme et plus il faut de potasse. Seconde réaction, l'ADDITION du diiode sur les doubles liaisons carbone-carbone, chaque liaison $C=C$ fixant exactement une molécule de $I_{2}$. Cette réaction compte les INSATURATIONS. Les deux dosages sont donc complémentaires et indépendants : l'un donne la taille, l'autre le degré d'insaturation.

b) L'indice de saponification vaut $190$ mg de potasse par gramme de corps gras, soit $0{,}190$ g par gramme. Pour une mole de triglycéride il faut trois moles de potasse, donc la relation s'écrit $IS=\frac{3\times M(KOH)\times 1000}{M}$, où le facteur $1000$ convertit les grammes en milligrammes. Le facteur $3$ vient directement de la stœchiométrie : trois fonctions ester par molécule, donc trois potasses. On en tire $M=\frac{3\times 56{,}11\times 1000}{190}=\frac{168330}{190}=886$ g/mol. C'est une masse molaire MOYENNE, puisqu'un corps gras naturel n'est jamais un corps pur mais un mélange de triglycérides à chaînes variées ; l'indice mesure donc une moyenne pondérée, ce qui suffit largement pour caractériser une huile.

c) Pour $100$ g de corps gras, la quantité de matière vaut $\frac{100}{886}=0{,}1129$ mol. La masse de diiode fixée étant de $86$ g, cela représente $\frac{86}{253{,}81}=0{,}3389$ mol de diiode. Le nombre moyen de doubles liaisons par molécule est donc $\frac{0{,}3389}{0{,}1129}=3{,}00$. La valeur est remarquablement proche d'un entier, ce qui est un excellent signe de cohérence : le corps gras contient en moyenne exactement TROIS doubles liaisons par molécule. Comme il compte trois chaînes, cela suggère fortement que chaque chaîne en porte une seule, plutôt qu'une répartition inégale, même si le dosage seul ne permet pas de trancher entre les deux hypothèses. On notera qu'un résultat non entier n'aurait rien eu d'anormal, s'agissant d'une moyenne sur un mélange.

d) Une masse molaire moyenne de $886$ g/mol et trois doubles liaisons réparties à raison d'une par chaîne désignent la TRIOLÉINE, triester du glycérol avec trois acides oléiques, dont la masse molaire exacte est $885{,}5$ g/mol. L'acide gras majoritaire est donc l'ACIDE OLÉIQUE, à dix-huit carbones et une double liaison de configuration cis, noté $C18{:}1$. Le corps gras correspondant est très vraisemblablement de l'HUILE D'OLIVE, dont l'indice d'iode réel se situe entre $80$ et $88$ et l'indice de saponification autour de $190$, en excellent accord avec les mesures.

e) L'indice de saponification inchangé signifie que la masse molaire moyenne est la même, donc que la LONGUEUR des chaînes n'a pas changé : on est toujours sur des chaînes à dix-huit carbones. L'indice d'iode tombé de $86$ à $5$ signifie que les doubles liaisons ont pratiquement disparu : le nombre moyen passe de $3{,}00$ à environ $0{,}17$. On a donc gardé la taille et supprimé l'insaturation, ce qui correspond à une HYDROGÉNATION des chaînes : l'acide oléique est devenu de l'acide stéarique, à dix-huit carbones et sans double liaison. La conséquence physique est immédiate. Les chaînes saturées, rectilignes, s'empilent parallèlement avec un contact maximal, donc les forces de London sont fortes et le point de fusion élevé : l'échantillon est SOLIDE à $20$ degrés Celsius, c'est une graisse. Le premier échantillon, dont les chaînes cis portent un coude qui interdit l'empilement serré, est au contraire LIQUIDE : c'est une huile. Le couple des deux indices permet ainsi de suivre une hydrogénation industrielle sans jamais isoler quoi que ce soit.

f) Premier avantage, la mesure est NON DESTRUCTIVE et continue : on place la solution dans la cuve du polarimètre et l'on lit la rotation à intervalles réguliers sur le même échantillon, ce qui donne directement une courbe cinétique complète. Un dosage chimique exigerait au contraire de prélever, de bloquer la réaction et de titrer, à chaque point, ce qui consomme de la matière et introduit une erreur à chaque prélèvement. Second avantage, la mesure est SPÉCIFIQUE de la transformation suivie : le saccharose tourne de $+66{,}5$ degrés et le mélange équimolaire de glucose et de fructose de $-19{,}7$, si bien que le signal change non seulement d'amplitude mais de SIGNE, ce qui rend l'avancement lisible sans étalonnage compliqué et sans ambiguïté. On peut ajouter un troisième avantage : la polarimétrie ne perturbe pas l'équilibre, alors qu'un dosage du pouvoir réducteur par la liqueur de Fehling consommerait le glucose formé et déplacerait la réaction.

a) Voie classique en deux étapes : on sulfone d'abord le benzène par l'acide sulfurique fumant, ce qui donne l'acide benzènesulfonique ; on réalise ensuite une fusion alcaline, c'est-à-dire un chauffage avec de la soude solide vers $300$ degrés Celsius, suivie d'une acidification, ce qui remplace le groupe sulfonate par un hydroxyle et libère le phénol. Une voie alternative en trois étapes passe par la nitration, la réduction en aniline, la diazotation puis l'hydrolyse du sel de diazonium dans l'eau chaude. La première est plus courte et c'est celle qu'on attend ici. On notera qu'aucune substitution nucléophile directe n'est envisageable sur le benzène, un carbone aromatique ne subissant ni $S_{N}1$ ni $S_{N}2$ : il faut donc installer un groupe partant particulier, sulfonate ou diazonium, et c'est là toute l'astuce.

b) La nitration s'écrit $C_{6}H_{5}OH+HNO_{3}\rightarrow HO-C_{6}H_{4}-NO_{2}+H_{2}O$. Le groupe hydroxyle est un donneur par mésomérie, donc fortement ACTIVANT et orienteur ORTHO-PARA : on obtient le $2$-nitrophénol et le $4$-nitrophénol, et pas d'isomère méta. On emploie de l'acide nitrique dilué et froid pour deux raisons. D'abord parce que le phénol est déjà très activé : il n'a pas besoin de l'acide sulfurique pour engendrer assez d'ion nitronium, et le mélange sulfonitrique conduirait à une polynitration difficile à arrêter, jusqu'à l'acide picrique. Ensuite parce que le cycle du phénol, très riche en électrons, est facilement OXYDÉ par l'acide nitrique concentré, ce qui produit des goudrons et détruit le rendement. La douceur des conditions est donc ici une nécessité et non une commodité, exactement comme pour l'aniline.

c) L'isomère ortho porte son groupe nitro immédiatement voisin du groupe hydroxyle, à une distance qui permet la formation d'une liaison hydrogène INTRAMOLÉCULAIRE entre l'hydrogène du phénol et un oxygène du nitro, refermant un pseudo-cycle à six atomes. Cet hydrogène est alors consommé à l'intérieur de la molécule et n'est plus disponible pour lier deux molécules entre elles. L'isomère para, dont les deux groupes sont diamétralement opposés, ne peut faire aucune liaison interne ; ses molécules s'associent donc entre elles par un réseau de liaisons hydrogène INTERmoléculaires qu'il faut rompre pour vaporiser le composé. D'où une volatilité bien plus grande pour l'ortho, qui fond à $45$ degrés Celsius et s'entraîne à la vapeur d'eau, contre $114$ degrés pour le para qui reste dans le ballon. C'est exactement le raisonnement tenu sur le dimère des acides carboxyliques, appliqué en sens inverse : ce n'est pas le nombre de liaisons hydrogène possibles qui compte, c'est de savoir si elles sont internes ou externes.

d) Étape suivante, la RÉDUCTION du groupe nitro en amine : dihydrogène sur palladium, ou étain en milieu chlorhydrique suivi d'une basification, ce qui donne le $4$-aminophénol. Dernière étape, l'ACYLATION par un équivalent d'anhydride éthanoïque, en milieu aqueux légèrement tamponné : on obtient le $N$-($4$-hydroxyphényl)éthanamide, c'est-à-dire le paracétamol. La synthèse complète depuis le phénol tient donc en trois étapes, nitration, réduction, acylation.

e) Les deux fonctions sont nucléophiles, mais l'AZOTE l'est beaucoup plus que l'oxygène du phénol, pour deux raisons cumulées. D'abord, l'azote est moins électronégatif que l'oxygène : il retient moins ses électrons et son doublet est donc plus disponible pour attaquer un carbone électrophile. Ensuite et surtout, le doublet du phénol est CONJUGUÉ avec le cycle aromatique, où il est délocalisé en permanence, ce qui le rend nettement moins accessible ; le doublet de l'amine aromatique l'est aussi, mais l'amine reste malgré tout le meilleur nucléophile des deux. La différence de vitesse est assez grande pour que l'acylation soit sélective avec un seul équivalent d'anhydride et dans des conditions douces. On notera que la sélectivité s'inverserait si l'on employait un excès d'anhydride et un catalyseur basique, ce qui acétylerait aussi le phénol : la sélectivité observée est CINÉTIQUE et dépend donc des conditions, ce qu'il faut savoir préciser.

f) La quantité de phénol vaut $\frac{50{,}0}{94{,}11}=0{,}5313$ mol. La stœchiométrie est de un pour un à chaque étape, donc la quantité théorique de paracétamol serait la même. Le rendement global est le PRODUIT des trois rendements : $0{,}60\times 0{,}95\times 0{,}88=0{,}5016$, soit $50{,}2$ pour cent. La quantité réellement obtenue vaut donc $0{,}5313\times 0{,}5016=0{,}2665$ mol, soit une masse de $0{,}2665\times 151{,}17=40{,}3$ g. Le commentaire attendu porte sur la multiplication des rendements : trois étapes dont aucune n'est mauvaise, la meilleure atteignant même $95$ pour cent, ne laissent au total qu'à peine la moitié du produit. C'est la difficulté centrale de toute synthèse multi-étapes, et la raison pour laquelle on cherche toujours à réduire le NOMBRE d'étapes autant qu'à améliorer chacune : une synthèse en dix étapes à $90$ pour cent chacune ne rend que $35$ pour cent.

a) Le degré d'insaturation vaut $\frac{2\times 10+2-12}{2}=5$ : quatre pour le cycle aromatique et une pour le carbonyle. Les deux fragments évidents sont, d'un côté, le groupe BENZYLE ou phényléthyle issu du cycle aromatique, et de l'autre, le groupe MÉTHYLCÉTONE $CH_{3}CO-$. La liaison la plus naturelle à couper est celle qui les sépare, c'est-à-dire la liaison entre le carbone $2$ et le carbone $3$ de la chaîne, ou celle entre le carbone $3$ et le carbone $4$ selon la méthode envisagée. Reconnaître le motif méthylcétone est ici décisif, car il désigne immédiatement la synthèse acétoacétique du tableau.

b) On coupe la liaison entre le carbone en alpha de la cétone et le groupe benzyle. Étape $1$ : traiter le $3$-oxobutanoate d'éthyle par l'éthanolate de sodium ; son $pK_{a}$ n'étant que de $10{,}7$, la déprotonation est quantitative et donne un énolate stabilisé sur deux carbonyles. Étape $2$ : ajouter le bromure de benzyle ; l'anion réalise une $S_{N}2$ sur ce substrat primaire et benzylique, particulièrement réactif. Étape $3$ : hydrolyser l'ester en milieu acide aqueux à chaud, puis chauffer ; l'acide bêta-cétonique obtenu se décarboxyle spontanément par un état de transition cyclique à six centres, et l'on obtient la $4$-phénylbutan-$2$-one. Comptage : le bromure de benzyle apporte SEPT carbones, la synthèse acétoacétique en ajoute TROIS d'après le tableau, ce qui fait dix, exactement la cible. La vérification par le comptage des carbones est le contrôle le plus rapide d'une proposition de rétrosynthèse et il faut le faire systématiquement.

c) On coupe cette fois la liaison entre les deux carbones centraux de la chaîne. Étape $1$ : condenser le BENZALDÉHYDE avec la PROPANONE en milieu basique dilué, puis chauffer ; on obtient, après aldolisation puis crotonisation, la $4$-phényl but-$3$-én-$2$-one, appelée benzylidèneacétone. Cette aldolisation croisée est exploitable parce que le benzaldéhyde ne possède AUCUN hydrogène en alpha : il ne peut donc pas donner d'énolate et se trouve condamné au rôle d'électrophile, tandis que la propanone est seule à pouvoir fournir le nucléophile. Une seule combinaison est donc possible au lieu de quatre. Étape $2$, indispensable : hydrogéner la double liaison $C=C$ du produit, par $H_{2}$ sur palladium. Ce choix de réactif est crucial et fait tout l'intérêt de la question : le dihydrogène sur palladium réduit l'alcène sans toucher au carbonyle, alors qu'un hydrure comme $NaBH_{4}$ ferait exactement l'inverse et ruinerait la synthèse.

d) On coupe la liaison entre le carbonyle et la chaîne. Étape $1$ : préparer le bromure de $2$-phényléthylmagnésium à partir du $(2$-bromoéthyl$)$benzène et du magnésium dans l'éther anhydre. Étape $2$ : ajouter de l'ÉTHANAL, puis hydrolyser en milieu acide ; on obtient le $4$-phénylbutan-$2$-ol, alcool secondaire. Étape $3$, indispensable : oxyder cet alcool secondaire en cétone, par le PCC ou par le dichromate en milieu acide. Le choix de l'oxydant est ici indifférent, une cétone ne pouvant pas être suroxydée, contrairement au cas d'un alcool primaire où le PCC serait obligatoire. L'organomagnésien ne peut jamais livrer directement une cétone à partir d'un aldéhyde : il donne toujours un alcool, et c'est pourquoi une étape d'oxydation s'ajoute presque systématiquement à cette voie.

e) Une voie de Friedel-Crafts consisterait à acyler le benzène par le chlorure de $3$-oxobutanoyle ou un équivalent, afin d'installer directement la chaîne sur le cycle. Elle est moins commode pour deux raisons. D'abord, l'acylation placerait le carbonyle DIRECTEMENT sur le cycle, ce qui donnerait une cétone aromatique conjuguée, alors que la cible a son carbonyle à trois carbones du cycle : il faudrait donc acyler avec un chlorure d'acyle à quatre carbones puis réduire sélectivement le carbonyle aromatique en $CH_{2}$ par Clemmensen ou Wolff-Kishner, en présence de l'autre carbonyle qu'il faudrait protéger. Ensuite, une alkylation de Friedel-Crafts directe par un halogénure à trois carbones serait exclue, puisqu'elle procède par carbocation et se réarrangerait, comme le chapitre des aromatiques l'a établi. La voie existe donc, mais elle exige protection, acylation, réduction sélective et déprotection, là où les trois autres tiennent en deux ou trois étapes.

f) La voie ACÉTOACÉTIQUE est la meilleure. Elle compte trois étapes, dont deux se font souvent sans isoler l'intermédiaire, elle part de réactifs bon marché et disponibles, et surtout aucune de ses étapes ne pose de problème de sélectivité : la déprotonation est quantitative, l'alkylation se fait sur un halogénure benzylique très réactif, et la décarboxylation est spontanée et irréversible puisqu'elle dégage un gaz. La voie ALDOLIQUE est également courte, deux étapes seulement, et elle part de réactifs encore moins chers ; son défaut est l'étape d'hydrogénation, qui exige un appareillage sous pression et un choix de réactif où une erreur est fatale, et le fait que la crotonisation doive être menée complètement sous peine de laisser de l'aldol non déshydraté. La voie ORGANOMAGNÉSIENNE est la moins bonne des trois : elle compte trois étapes dont une oxydation, elle exige des conditions strictement anhydres, et son réactif de départ, le $(2$-bromoéthyl$)$benzène, est nettement plus cher que le bromure de benzyle. Le critère décisif, en synthèse, n'est jamais le nombre d'étapes seul : c'est la combinaison du nombre d'étapes, du coût des réactifs de départ, et du nombre d'occasions de se tromper sur la sélectivité.

a) PARTIELLEMENT EXACTE. La première phrase est rigoureusement vraie : un catalyseur abaisse la barrière d'activation des deux sens de la réaction dans la même proportion, il accélère donc l'atteinte de l'équilibre sans jamais en modifier la position, laquelle ne dépend que de la thermodynamique. La conclusion est en revanche FAUSSE, et pour une raison qui n'a rien à voir avec la catalyse. L'acide sulfurique CONCENTRÉ n'est pas seulement un catalyseur : c'est aussi un puissant DÉSHYDRATANT, qui fixe l'eau formée par l'estérification. En retirant un produit du milieu, il déplace l'équilibre dans le sens direct selon le principe de Le Chatelier, et le rendement augmente réellement. Correction : le catalyseur en tant que tel ne déplace rien, mais l'acide sulfurique concentré joue ici DEUX rôles distincts, et c'est le second qui améliore le rendement. Une trace d'acide para-toluènesulfonique, catalyseur pur non déshydratant, accélérerait la réaction sans rien changer au rendement.

b) FAUSSE, et l'erreur porte sur la seconde espèce. Les trois conditions citées, cyclique, plan et entièrement conjugué, sont nécessaires mais NON suffisantes : il manque la quatrième et dernière condition de Hückel, celle qui est numérique, à savoir posséder $4n+2$ électrons $\pi$ délocalisés. L'ion tropylium $C_{7}H_{7}^{+}$ compte SIX électrons $\pi$ répartis sur sept carbones, ce qui donne $4n+2=6$ donc $n=1$ : il est bien AROMATIQUE, et c'est ce qui explique sa stabilité exceptionnelle et l'intensité du pic à $m/z=91$ en spectrométrie de masse. Le cation cyclopentadiényle $C_{5}H_{5}^{+}$ ne compte que QUATRE électrons $\pi$, soit $4n$ avec $n=1$ : il est donc ANTIAROMATIQUE, c'est-à-dire moins stable que son analogue ouvert, et il est de fait extrêmement instable. C'est l'ANION cyclopentadiényle $C_{5}H_{5}^{-}$ qui est aromatique, avec ses six électrons $\pi$, et son aromaticité explique le $pK_{a}$ remarquablement bas du cyclopentadiène, voisin de $16$ alors qu'un alcane dépasse $50$. Confondre le cation et l'anion est ici l'erreur, et elle inverse complètement la conclusion.

c) PARTIELLEMENT EXACTE. La première phrase est correcte : une $S_{N}2$ procède par attaque dorsale et donne une inversion nette et prévisible, tandis qu'une $S_{N}1$ passe par un carbocation plan attaquable des deux faces, d'où la racémisation. La conclusion, en revanche, est FAUSSE parce qu'elle inverse une implication. Un carbocation produit bien un racémique, mais un racémique ne prouve pas un carbocation. Il existe une seconde source, entièrement différente, de mélange racémique : la CRÉATION d'un centre stéréogène à partir de réactifs achiraux dans un milieu achiral. Trois exemples du cours suffisent à l'établir. L'addition de $HCN$ sur la butan-$2$-one donne une cyanhydrine racémique alors que le mécanisme est une addition nucléophile sans le moindre carbocation, simplement parce que le carbonyle est plan et attaquable des deux faces. L'hydroboration-oxydation d'un alcène achiral donne un alcool racémique alors qu'elle est syn et concertée. L'ouverture d'un époxyde achiral par un nucléophile donne également un racémique par $S_{N}2$. Correction : un mélange racémique signale un INTERMÉDIAIRE OU UN SUBSTRAT PLAN attaquable des deux côtés, ce qui inclut le carbocation mais ne s'y réduit pas.

d) PARTIELLEMENT EXACTE, et la conclusion est FAUSSE. La première phrase est correcte : un ester sort vers $1735$ cm$^{-1}$ et une cétone vers $1715$, et cet écart d'une vingtaine de nombres d'onde, joint à la forte bande $C-O$ vers $1200$-$1250$ que seul l'ester présente, permet effectivement de les distinguer sans ambiguïté. Mais l'éthanoate d'éthyle et le propanoate de méthyle sont deux ESTERS, tous deux de formule $C_{4}H_{8}O_{2}$ : ils possèdent exactement les mêmes liaisons, un carbonyle d'ester, des liaisons $C-O$, $C-H$ et $C-C$, et leurs bandes fonctionnelles sont superposables. L'infrarouge détecte des LIAISONS, pas des squelettes, et il ne distingue donc jamais deux isomères de constitution portant la même fonction, sauf par comparaison de la région des empreintes digitales à un spectre de référence, ce qui est une identification et non une élucidation. Correction : pour trancher entre ces deux esters il faut la RMN, qui les sépare instantanément puisque le premier montre un quadruplet à $4{,}1$ ppm intégrant $2$ et un singulet à $2{,}0$, alors que le second montre un singulet à $3{,}7$ ppm intégrant $3$ et un quadruplet à $2{,}3$.

e) EXACTE, et c'est la seule affirmation entièrement juste de la série. L'ordre des positions du carbonyle, chlorure d'acyle $1800$, anhydride $1760$ et $1820$, ester $1735$, acide $1710$, amide $1650$, reproduit mot pour mot la hiérarchie de réactivité chlorure, anhydride, ester, acide, amide. La coïncidence n'en est pas une parce que les deux classements mesurent LA MÊME grandeur physique : le degré de donation du doublet de l'hétéroatome vers le carbonyle. Plus cet hétéroatome donne, plus la forme limite à liaison $C-O$ simple pèse dans la description de la molécule, donc plus le caractère de double liaison du carbonyle est affaibli. Or une liaison affaiblie a une constante de force $k$ plus petite, et la loi de Hooke place alors sa bande à un nombre d'onde plus bas ; et simultanément, un carbone dont la charge positive a été neutralisée par cette donation est un électrophile moins avide, donc un dérivé moins réactif. L'azote de l'amide, peu électronégatif, donne beaucoup, d'où $1650$ et la réactivité la plus faible ; le chlore, très électronégatif et muni d'orbitales $3p$ qui recouvrent mal les $2p$ du carbone, ne donne presque rien, d'où $1800$ et la réactivité la plus forte. Un spectre infrarouge MESURE ainsi, à quelques cm$^{-1}$ près, un effet électronique que le chapitre des dérivés d'acides ne faisait que raisonner : c'est l'un des plus beaux recoupements du cours.