Exercices corrigés : les aldéhydes et les cétones (chimie organique)

Le carbone du carbonyle forme trois liaisons $\sigma$, vers l'oxygène et vers les deux groupes $R$ et $R'$ : il est donc $sp^{2}$, et ses trois voisins occupent les sommets d'un triangle plan, avec des angles voisins de $120$ degrés comme l'indique l'arc de la figure. Sa quatrième orbitale, une $p$ pure, est PERPENDICULAIRE à ce plan et forme la liaison $\pi$ avec l'oxygène. Un nucléophile qui arriverait dans le plan de la figure ne rencontrerait que des liaisons $\sigma$ pleines et les deux groupes $R$ : il n'aurait rien à attaquer. Il doit au contraire arriver PERPENDICULAIREMENT au plan, par-dessus ou par-dessous, là où se trouve le lobe vide de l'orbitale antiliante $\pi^{*}$. L'expérience montre même que la trajectoire optimale n'est pas exactement à $90$ degrés mais légèrement inclinée vers l'oxygène, à environ $107$ degrés de la liaison $C=O$ : c'est l'angle de Bürgi-Dunitz, qui minimise la répulsion avec le doublet de l'oxygène. La conséquence structurale importante est qu'au fur et à mesure de l'attaque, le carbone passe de $sp^{2}$ plan à $sp^{3}$ tétraédrique, et que si les deux faces sont différentes on obtient deux produits stéréochimiquement distincts.

L'oxygène a une électronégativité de $3{,}44$ contre $2{,}55$ pour le carbone : il attire vers lui les électrons des deux liaisons, et surtout ceux de la liaison $\pi$, plus mobiles. Le carbone porte donc une charge partielle POSITIVE et l'oxygène une charge partielle NÉGATIVE, ce que confirme le moment dipolaire élevé de la propanone, $2{,}88$ D, à comparer aux $1{,}15$ D de l'éther et aux $0{,}08$ D du propane. On peut d'ailleurs écrire une forme limite ionique $C^{+}-O^{-}$, minoritaire mais réelle, qui résume la situation. La liaison est plus COURTE parce qu'elle est double : deux paires d'électrons entre les mêmes noyaux les rapprochent davantage qu'une seule, d'où $122$ pm contre $143$ pm. Il n'y a pourtant aucune contradiction avec sa réactivité, car ce que le nucléophile brise n'est pas la liaison entière mais seulement sa composante $\pi$, latérale et donc mal recouverte, en laissant intacte la liaison $\sigma$. Et surtout, les électrons $\pi$ ne partent pas dans le vide : ils se réfugient sur l'oxygène, atome très électronégatif qui accueille volontiers une charge négative. C'est là toute la différence avec l'alcène, dont la rupture de la liaison $\pi$ créerait une charge positive sur un carbone.

Le butane n'a que des forces de London, très faibles : il bout au-dessous de zéro. La propanone possède un dipôle permanent important, donc des interactions dipôle-dipôle bien plus fortes que de simples forces de London : elle bout à $56$ degrés. Le propan-$2$-ol dispose en plus d'un hydrogène sur son oxygène, donc il peut faire des LIAISONS HYDROGÈNE avec ses semblables, interaction encore plus forte : $82$ degrés. L'échelle des trois valeurs est donc exactement l'échelle des trois types de forces intermoléculaires. Quant à la miscibilité de la propanone dans l'eau, elle n'a rien de contradictoire : pour faire une liaison hydrogène il faut un donneur ET un accepteur. La propanone n'a pas de donneur, donc elle ne peut pas s'associer à elle-même ; mais son oxygène, riche en doublets libres, est un excellent ACCEPTEUR, et l'eau apporte le donneur qui lui manque. C'est le même raisonnement que pour l'éther au chapitre précédent, et la conclusion à retenir est qu'une molécule peut être très soluble dans l'eau sans bouillir haut.

L'ordre croissant de réactivité est : propanone < benzaldéhyde < éthanal < méthanal. Deux raisons se cumulent. La raison STÉRIQUE : le carbone doit passer d'un environnement plan et dégagé à un environnement tétraédrique bien plus encombré, donc plus il porte de groupes volumineux, plus cet état de transition coûte cher ; le méthanal, avec deux hydrogènes minuscules, est le plus accessible. La raison ÉLECTRONIQUE : un groupe alkyle est donneur par effet inductif, donc chaque alkyle diminue la charge partielle positive du carbone et le rend moins attirant pour un nucléophile ; la propanone en a deux, l'éthanal un seul, le méthanal aucun. Le benzaldéhyde n'a qu'un seul substituant, comme l'éthanal : la raison stérique le placerait à côté de lui. C'est la seconde raison, poussée plus loin, qui le fait reculer. Le cycle aromatique est CONJUGUÉ avec le carbonyle, si bien que la densité électronique du cycle vient délocaliser la charge positive du carbone par mésomérie, ce qui est bien plus efficace qu'un simple effet inductif : le benzaldéhyde est nettement moins réactif que l'éthanal. Il reste toutefois devant la propanone, qui cumule deux groupes donneurs et un encombrement double ; les constantes d'hydratation le confirment, voisine de $10^{-2}$ pour le benzaldéhyde contre $2\times 10^{-3}$ pour la propanone.

Les trois atomes de chlore sont fortement ATTRACTEURS par effet inductif, et ils sont sur le carbone directement voisin du carbonyle. Ils aspirent donc de la densité électronique et AGGRAVENT la charge positive du carbone du carbonyle, qui devient nettement plus électrophile que celui de l'éthanal. C'est l'exact opposé de l'effet des groupes alkyles de la question précédente. La conséquence sur l'hydrate est spectaculaire. L'hydratation est un équilibre entre le carbonyle et le diol géminé ; en rendant le carbonyle très instable et très réactif, on déplace cet équilibre massivement vers l'hydrate. Alors que la propanone n'est hydratée qu'à $0{,}2$ pour cent, le chloral l'est presque totalement, et son hydrate est un SOLIDE cristallisé, stable, isolable et pesable, ce qui est tout à fait exceptionnel pour un diol géminé. L'hydrate de chloral a d'ailleurs été le premier hypnotique de synthèse, employé dès $1869$. Le même raisonnement explique que la ninhydrine, dont le carbonyle central est encadré par deux autres carbonyles attracteurs, soit elle aussi stable sous forme hydratée.

Première étape : le nucléophile attaque le carbone du carbonyle perpendiculairement au plan. Les électrons de la liaison $\pi$ basculent sur l'oxygène et le carbone devient $sp^{3}$ : on obtient un ALCOOLATE tétraédrique, intermédiaire chargé négativement sur l'oxygène. Seconde étape : cet alcoolate est protoné, par l'eau du milieu ou lors de l'ajout final d'acide dilué, ce qui livre l'alcool. C'est la PREMIÈRE étape qui est cinétiquement déterminante : elle rompt une liaison $\pi$, crée une charge et transforme un carbone plan en carbone tétraédrique encombré, alors que la seconde n'est qu'un transfert de proton, toujours très rapide. C'est pourquoi tous les facteurs discutés à l'exercice $1$, l'encombrement et la charge du carbone, gouvernent bien la vitesse globale.

En milieu acide, l'ordre des étapes est INVERSÉ. L'acide protone d'abord l'OXYGÈNE, qui dispose de doublets libres, ce qui engendre un cation dont on peut écrire une forme limite portant la charge positive sur le CARBONE. Ce carbone est alors bien plus électrophile qu'auparavant, au point qu'un nucléophile faible et neutre comme l'eau ou un alcool suffit à l'attaquer. La perte finale d'un proton restitue le catalyseur. Ce que la protonation apporte se résume donc en une phrase : elle ACTIVE l'électrophile au lieu d'activer le nucléophile, ce qui est la seule option quand le nucléophile ne peut pas être déprotoné. Mais il y a une limite, et elle est de nature acide-base : si le milieu devient trop acide, le nucléophile lui-même, qui possède presque toujours un doublet, est protoné à son tour et cesse d'être nucléophile. Il faut donc assez d'acide pour activer le carbonyle et pas assez pour tuer le nucléophile, contrainte qui reviendra de façon spectaculaire à l'exercice $4$ avec la courbe en cloche des imines.

Le pourcentage hydraté vaut $\frac{K}{1+K}$. Pour le méthanal, $\frac{2200}{2201}=99{,}95$ pour cent. Pour l'éthanal, $\frac{1{,}4}{2{,}4}=58{,}3$ pour cent. Pour la propanone, $\frac{0{,}0020}{1{,}0020}=0{,}20$ pour cent. L'écart entre les extrêmes est d'un facteur $1{,}1\times 10^{6}$ sur les constantes, et il s'explique entièrement par les deux raisons de l'exercice $1$ : les deux méthyles de la propanone encombrent le carbone tétraédrique à former et diminuent en même temps sa charge positive, tandis que le méthanal n'a ni l'un ni l'autre handicap. On peut aussi lire l'équilibre par l'autre bout : plus le carbonyle est stable, moins il s'hydrate. Enfin, l'hydrate n'est presque jamais isolable parce que la réaction est un ÉQUILIBRE en solution aqueuse : dès qu'on évapore l'eau pour le récupérer, le principe de Le Chatelier déplace l'équilibre vers le carbonyle et l'hydrate se décompose entre les doigts. Les seules exceptions sont celles où l'équilibre est écrasé du côté de l'hydrate, comme le chloral de l'exercice $1$.

Le produit est le $2$-hydroxypropanenitrile, $CH_{3}CH(OH)CN$. On n'utilise pas $HCN$ seul parce que $HCN$ est un acide très faible, de $pK_{a}$ voisin de $9{,}2$ : il est donc essentiellement sous forme moléculaire, et la molécule $HCN$ est un nucléophile médiocre. C'est l'ION cyanure $CN^{-}$ qui est le vrai nucléophile, et une trace de $KCN$ suffit à en fournir assez pour amorcer et entretenir la réaction, chaque cycle régénérant l'ion cyanure lors de la protonation finale par $HCN$. C'est donc bien une CATALYSE basique. Le groupe nitrile est ensuite un point de départ très utile : hydrolysé en milieu acide aqueux, il donne un acide carboxylique, ce qui transforme la cyanhydrine en $\alpha$-hydroxyacide, l'acide lactique dans le cas présent ; réduit par $LiAlH_{4}$, il donne une amine primaire, donc un $\beta$-aminoalcool. La cyanhydrine est ainsi l'un des rares moyens simples d'ALLONGER une chaîne carbonée d'un atome, au même titre que l'organomagnésien sur le méthanal.

Dans la cyanhydrine de la butan-$2$-one, $CH_{3}CH_{2}C(OH)(CN)CH_{3}$, le carbone porte quatre groupes différents, un méthyle, un éthyle, $-OH$ et $-CN$ : il est asymétrique. Le carbone du carbonyle de départ est $sp^{2}$ et PLAN, comme le montre la figure de l'exercice $1$, donc ses deux faces sont accessibles au nucléophile. La cétone est achirale et rien dans le milieu ne distingue une face de l'autre : l'ion cyanure arrive autant par-dessus que par-dessous. Les deux trajectoires conduisent aux deux énantiomères, formés en quantités rigoureusement égales : le produit est un mélange RACÉMIQUE, optiquement inactif. La propanone, elle, donne une cyanhydrine dont le carbone porte deux méthyles identiques : il n'est pas asymétrique, et le produit n'est pas chiral du tout. C'est un résultat général : à partir de réactifs achiraux et dans un milieu achiral, on n'obtient jamais d'excès énantiomérique. Pour orienter l'attaque, il faut une source de chiralité, catalyseur chiral ou enzyme, et c'est exactement ce que fait l'hydroxynitrile lyase du manioc, qui produit une seule des deux cyanhydrines.

L'équation est $CH_{3}CH_{2}CHO+2\,CH_{3}OH\rightleftharpoons CH_{3}CH_{2}CH(OCH_{3})_{2}+H_{2}O$, avec catalyse par un acide fort anhydre. Le produit est le $1{,}1$-diméthoxypropane. Vérification. Le propanal $C_{3}H_{6}O$ pèse $58{,}08$ g/mol et le méthanol $32{,}04$, soit $58{,}08+2\times 32{,}04=122{,}16$ g/mol du côté des réactifs. L'acétal $C_{5}H_{12}O_{2}$ pèse $104{,}15$ et l'eau $18{,}02$, soit $122{,}16$ g/mol du côté des produits. Les deux totaux coïncident exactement, ce qui confirme que la stœchiométrie est bien de DEUX alcools pour un carbonyle et non d'un seul, erreur très fréquente en examen.

L'acide protone d'abord l'oxygène du carbonyle, ce qui active le carbone comme à l'exercice $2$. Le méthanol l'attaque et, après perte du proton, on obtient un HÉMIACÉTAL, molécule qui porte sur le MÊME carbone un groupe $-OH$ et un groupe $-OCH_{3}$. C'est l'intermédiaire à nommer. Pour aller plus loin, il faut chasser le groupe $-OH$ et le remplacer par un second $-OCH_{3}$. Or $HO^{-}$ est un mauvais nucléofuge, comme le chapitre précédent l'a établi : il faut donc le PROTONER pour le transformer en eau, et cela n'est possible qu'en milieu acide. Une fois l'eau partie, il reste un cation stabilisé par le doublet de l'oxygène du méthoxy, appelé ion oxocarbénium, que le second méthanol attaque avant qu'un dernier proton ne soit perdu. Voilà pourquoi le milieu acide n'est pas un simple accélérateur mais une NÉCESSITÉ absolue : en milieu basique la réaction s'arrête irrémédiablement à l'hémiacétal.

Pour déplacer vers l'acétal, on peut employer un large excès d'alcool, qui sert alors aussi de solvant, ou bien éliminer l'eau formée au fur et à mesure, avec un montage à séparateur de type Dean-Stark ou un desséchant comme le sulfate de magnésium anhydre. Les deux moyens relèvent du principe de Le Chatelier, l'un en ajoutant un réactif, l'autre en retirant un produit. Pour revenir en arrière, il suffit de traiter l'acétal par de l'eau EN EXCÈS avec une trace d'acide : le même équilibre, poussé dans l'autre sens par la masse d'eau, redonne quantitativement le carbonyle et l'alcool. C'est cette réversibilité totale, commandée par un seul paramètre facile à manipuler, qui fait de l'acétal un groupe protecteur idéal.

La difficulté est que $LiAlH_{4}$, seul réducteur capable de convertir un ester en alcool primaire, réduirait aussi la cétone, et même plus vite puisque la cétone est nettement plus électrophile qu'un ester. La stratégie est donc de MASQUER la cétone. Étape $1$ : traiter par un excès d'éthane-$1{,}2$-diol avec une trace d'acide para-toluènesulfonique, en éliminant l'eau ; on obtient l'acétal cyclique de la cétone, un dioxolane, tandis que l'ester, non électrophile de ce type, n'est pas touché. Le diol est préféré à deux molécules de méthanol parce que la fermeture du cycle à cinq est entropiquement favorable et rend la protection plus efficace. Étape $2$ : $LiAlH_{4}$ dans l'éther anhydre, puis hydrolyse ; l'ester est réduit en alcool primaire, et l'acétal, totalement inerte dans ces conditions, protège la cétone. Étape $3$ : hydrolyse acide douce, par exemple $H_{3}O^{+}$ dilué à température ambiante ; l'acétal se rouvre et la cétone est restituée intacte. On obtient donc $CH_{3}CO-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}OH$. Cette séquence protéger, transformer, déprotéger est l'un des raisonnements les plus fréquemment évalués du cours.

Un acétal ne contient plus aucun carbonyle : ses deux oxygènes sont engagés dans des liaisons simples $C-O$, exactement comme dans un éther. Il n'y a donc plus de carbone électrophile à attaquer, plus de liaison $\pi$ à ouvrir, et aucun hydrogène acide. Un nucléophile, une base ou un organomagnésien n'ont littéralement rien à faire sur cette molécule : elle est aussi inerte qu'un éther, ce qui est exactement la propriété recherchée. La différence avec l'HÉMIACÉTAL est essentielle et souvent mal comprise. L'hémiacétal conserve un groupe $-OH$ : en milieu basique, cet hydrogène est arraché, l'alcoolate ainsi formé expulse le groupe alkoxy et le carbonyle est régénéré. L'hémiacétal est donc en équilibre permanent avec le carbonyle de départ, en milieu acide COMME en milieu basique, et il ne protège rien. Seul l'acétal complet, qui n'a plus d'hydrogène disponible, est stable en milieu basique. Cette distinction n'est pas académique : l'exercice $10$ montrera que les sucres sont des hémiacétals cycliques, ce qui explique en une phrase pourquoi le glucose réduit le réactif de Tollens alors que le saccharose, qui est un acétal, ne le réduit pas.

Avec la méthanamine, amine PRIMAIRE, on obtient l'imine $\left(CH_{3}\right)_{2}C=N-CH_{3}$, appelée aussi base de Schiff. Avec la $N$-méthylméthanamine, amine SECONDAIRE, on obtient l'énamine $CH_{2}=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2}$. La différence tient au nombre d'hydrogènes portés par l'azote. Le mécanisme est identique jusqu'au bout : addition de l'azote, puis départ d'eau, qui laisse dans les deux cas un ion iminium $C=N^{+}$. Pour se stabiliser, cet ion doit perdre un proton. Avec une amine primaire, l'azote en porte encore un : il le perd et la double liaison $C=N$ subsiste, d'où l'imine. Avec une amine secondaire, l'azote n'en porte plus aucun ; le seul proton disponible est alors sur le carbone en ALPHA, et sa perte déplace la double liaison vers le carbone, d'où l'énamine avec sa liaison $C=C$. La nature du produit est donc entièrement décidée par la classe de l'amine, et non par les conditions.

L'azote, riche de son doublet, attaque le carbone du carbonyle. Après transfert de proton, on obtient une molécule portant sur le même carbone un $-OH$ et un $-NHR$ : c'est la CARBINOLAMINE, parfois notée hémiaminal, strictement analogue à l'hémiacétal de l'exercice $3$. Il faut ensuite éliminer l'eau, et c'est là que la catalyse acide intervient : elle PROTONE le groupe $-OH$ pour en faire un bon nucléofuge, exactement comme dans la formation de l'acétal. Le départ de l'eau engendre l'ion iminium, stabilisé par le doublet de l'azote, et la perte finale d'un proton livre l'imine. L'étape accélérée par l'acide est donc la DÉSHYDRATATION de la carbinolamine, seconde phase de la réaction, et non l'attaque initiale de l'amine, qui n'en a pas besoin puisque l'amine est déjà un bon nucléophile.

Branche de droite, à pH trop élevé : il n'y a pas assez d'acide pour protoner le groupe $-OH$ de la carbinolamine, donc la déshydratation ne se fait pas et la réaction reste bloquée à l'intermédiaire. La vitesse diminue quand le pH monte. Branche de gauche, à pH trop bas : l'amine est une base, de $pK_{a}$ conjugué voisin de $10{,}6$, donc en milieu franchement acide elle est intégralement protonée en ion ammonium. Son doublet est alors engagé dans une liaison avec un proton, elle n'est plus nucléophile du tout, et il n'y a plus rien pour attaquer le carbonyle. La vitesse s'effondre quand le pH descend. Le maximum se situe donc au compromis, vers $pH=4{,}5$ : assez acide pour que la déshydratation avance, assez peu pour qu'une fraction suffisante d'amine reste sous forme libre. C'est l'illustration la plus nette du principe énoncé à l'exercice $2$ : en catalyse acide, l'acide active l'électrophile mais menace toujours le nucléophile. On notera qu'avec une aniline, base beaucoup plus faible puisque son ion anilinium a un $pK_{a}$ de $4{,}6$, l'optimum se déplace vers un pH plus bas, la protonation parasite étant bien moins à craindre.

Le problème est que l'imine doit être réduite en présence du carbonyle de départ, avec lequel elle est en équilibre. Or $NaBH_{4}$ réduit très bien les cétones : il détruirait le réactif au lieu de réduire l'imine. Le cyanoborohydrure $NaBH_{3}CN$ résout exactement cette difficulté. Le groupe cyano, fortement attracteur, appauvrit le bore et rend les hydrures beaucoup moins réactifs : à pH légèrement acide, ce réactif est trop doux pour attaquer une cétone neutre, mais il réduit sans peine l'ion IMINIUM, qui porte une charge positive entière et est donc bien plus électrophile. On obtient ainsi une réduction sélective, et le réactif est de surcroît stable en milieu aqueux acide, ce que $NaBH_{4}$ n'est pas. À partir de la cyclohexanone et de la méthanamine, le produit est la $N$-méthylcyclohexanamine. L'amination réductrice est la méthode de choix pour fabriquer une amine secondaire propre, car elle évite les polyalkylations que donnerait une substitution directe sur un halogénure.

Premier rôle, la VISION. Le rétinal, un aldéhyde dérivé de la vitamine A, est lié à un résidu lysine de l'opsine par une liaison imine, formant la rhodopsine. Un photon isomérise la double liaison $11$-cis en trans, ce qui déforme la protéine et déclenche l'influx nerveux ; l'hydrolyse de l'imine permet ensuite de libérer le rétinal, de le réisomériser et de le raccrocher. Sans réversibilité, l'oeil ne fonctionnerait qu'une seule fois. Second rôle, les TRANSAMINASES. Le phosphate de pyridoxal, dérivé de la vitamine $B_{6}$, forme une imine avec l'acide aminé substrat, ce qui permet de transférer le groupe amino d'un squelette carboné à un autre, réaction centrale du métabolisme azoté. Là encore, la réversibilité est le point clé : la liaison doit se former pour tenir le substrat, puis se défaire pour libérer le produit et régénérer le cofacteur. On peut aussi citer la glycation de l'hémoglobine, sur laquelle porte l'exercice $10$, où c'est au contraire l'irréversibilité SECONDAIRE, après réarrangement de l'imine initiale, qui rend le phénomène mesurable en clinique.

Solvant : $NaBH_{4}$ tolère l'eau, le méthanol et l'éthanol, dans lesquels il se décompose assez lentement pour être utilisable ; $LiAlH_{4}$ réagit violemment avec le moindre proton acide et impose l'éther anhydre ou le tétrahydrofurane strictement secs. Fonctions réduites : $NaBH_{4}$ ne réduit QUE les aldéhydes et les cétones, ce qui fait sa valeur ; $LiAlH_{4}$ réduit en outre les esters, les acides carboxyliques, les amides et les nitriles, donc tout ce qui porte un carbone lié à un hétéroatome par une liaison multiple. Réactivité : l'aluminium étant moins électronégatif que le bore, ses hydrures sont bien plus disponibles et plus nucléophiles. Maniement : $NaBH_{4}$ est une poudre stable qui se pèse à l'air libre, $LiAlH_{4}$ s'enflamme au contact de l'humidité et se manipule sous atmosphère inerte, avec une hydrolyse finale conduite goutte à goutte et sous refroidissement. La butan-$2$-one donne dans les deux cas le butan-$2$-ol, sous forme de mélange racémique pour la raison démontrée à l'exercice $2$.

Chaque ion $BH_{4}^{-}$ contient quatre hydrures, et chaque cétone en consomme un seul : il faut donc $\frac{0{,}100}{4}=0{,}0250$ mol de $NaBH_{4}$, soit $0{,}0250\times 37{,}83=0{,}946$ g. En pratique on en met nettement plus, souvent le double ou davantage, pour deux raisons. D'abord, le réactif est lentement DÉTRUIT par le solvant protique lui-même, méthanol ou eau, qui l'hydrolyse en dégageant du dihydrogène : une partie de la charge ne sert jamais au substrat. Ensuite, les quatre hydrures ne sont pas équivalents : à mesure que le bore se charge de groupes alkoxy issus des réductions précédentes, il devient plus encombré et ses hydrures restants sont moins réactifs, si bien que le quatrième est souvent inutilisable en pratique. Un chimiste raisonne donc sur les hydrures THÉORIQUES pour le calcul de copie, et prend une marge pour la manipulation réelle.

Le produit est $CH_{3}CH(OH)-CH_{2}-COOCH_{2}CH_{3}$ : seule la cétone est réduite, l'ester reste intact. Deux raisons expliquent cette sélectivité. La première tient au réactif : $NaBH_{4}$ est trop doux pour un ester, comme la question a) l'a établi. La seconde, plus profonde, tient au substrat : dans un ester, l'oxygène du groupe $-OR$ donne son doublet par mésomérie au carbone du carbonyle, ce qui diminue nettement sa charge positive et le rend beaucoup moins électrophile qu'un carbone de cétone, lequel n'a aucun voisin donneur par résonance. C'est la même hiérarchie que celle des dérivés d'acides. Le point de méthode à retenir est donc qu'une sélectivité s'explique toujours des deux côtés, par le réactif choisi ET par la réactivité intrinsèque des fonctions en présence, et qu'une bonne réponse d'examen mentionne les deux.

Avec le benzaldéhyde, l'organomagnésien phényle donne après hydrolyse le diphénylméthanol, alcool secondaire. Avec la propanone, il donne le $2$-phénylpropan-$2$-ol, alcool tertiaire. La différence avec la réduction est de nature structurale : le nucléophile apporté par $NaBH_{4}$ est un ION HYDRURE, donc un simple atome d'hydrogène chargé, qui se contente de compléter la molécule existante ; celui d'un organomagnésien est un CARBANION, c'est-à-dire un fragment carboné entier, qui crée une nouvelle liaison carbone-carbone. C'est ce qui fait de l'organomagnésien un outil de CONSTRUCTION de squelette et de l'hydrure un simple outil de transformation de fonction. La règle de comptage vue au chapitre des alcools reste valable : méthanal donne un alcool primaire, aldéhyde un secondaire, cétone un tertiaire.

Les deux méthodes sont la réduction de CLEMMENSEN, par l'amalgame zinc-mercure dans $HCl$ concentré, et la réaction de WOLFF-KISHNER, par l'hydrazine puis la potasse à chaud dans un solvant à haut point d'ébullition. Toutes deux convertissent $C=O$ en $CH_{2}$ et donnent ici le propylbenzène. Elles sont complémentaires parce que leurs milieux sont opposés. Si la molécule porte un ACÉTAL, il faut choisir Wolff-Kishner : le milieu de Clemmensen est fortement acide et aqueux, il hydrolyserait immédiatement l'acétal et déprotégerait le carbonyle que l'on voulait garder, comme l'exercice $3$ l'a montré. Si la molécule porte un ESTER, il faut au contraire choisir Clemmensen : la potasse concentrée et chaude de Wolff-Kishner saponifierait l'ester de façon irréversible. Le raisonnement à retenir dépasse ce cas particulier et se formule ainsi : quand deux méthodes donnent le même produit, on ne les départage pas sur le rendement mais sur la COMPATIBILITÉ avec le reste de la molécule.

La tautomérie est un ÉQUILIBRE CHIMIQUE entre deux molécules distinctes, la forme céto $CH_{3}-CO-CH_{3}$ et la forme énol $CH_{3}-C(OH)=CH_{2}$, qui diffèrent par la position d'un ATOME, en l'occurrence un hydrogène, et corrélativement par celle d'une double liaison. La différence avec la mésomérie est totale et il faut la dire nettement : deux formes mésomères ne sont pas deux molécules, ce sont deux dessins imparfaits d'une SEULE molécule dont la réalité est intermédiaire, et l'on écrit entre elles une flèche à double pointe. Deux tautomères sont au contraire deux composés réels, isolables en principe, séparés par une barrière d'activation, présents simultanément en proportions fixées par une constante d'équilibre, et l'on écrit entre eux deux demi-flèches opposées. Confondre les deux est l'erreur la plus lourde du chapitre, parce qu'elle fait écrire des mécanismes impossibles.

Ce n'est jamais l'acide qu'il faut regarder mais sa BASE CONJUGUÉE. Arracher un hydrogène à un alcane laisse un carbanion dont la charge négative reste entièrement localisée sur un carbone, atome peu électronégatif et sans aucun moyen de la disperser : l'anion est très instable, donc l'acide est très faible. Arracher un hydrogène en alpha d'un carbonyle donne au contraire un ÉNOLATE, dont la charge se délocalise par mésomérie sur le carbone ET sur l'OXYGÈNE du carbonyle voisin. La forme limite qui porte la charge sur l'oxygène est de loin la plus stable, puisque l'oxygène est très électronégatif, et c'est elle qui fait tout le travail. L'écart est de $50-19{,}3=30{,}7$ unités de $pK_{a}$, soit plus de TRENTE ordres de grandeur sur la constante d'acidité : un facteur $10^{30}$, c'est-à-dire l'un des plus grands effets de résonance que l'on rencontre dans le cours. On comprend du même coup que cet effet exige une géométrie précise : la liaison $C-H$ rompue doit être parallèle à l'orbitale $p$ du carbonyle pour que le recouvrement soit possible.

Dans la pentane-$2{,}4$-dione, les hydrogènes du carbone central sont en alpha de DEUX carbonyles à la fois. L'anion formé délocalise donc sa charge sur trois atomes au lieu de deux, avec cette fois DEUX formes limites portant la charge sur un oxygène. La stabilisation est bien plus forte, et l'anion résultant est un système conjugué symétrique et particulièrement bas en énergie. Le résultat est spectaculaire : avec $pK_{a}=8{,}9$, ce composé est plus acide que l'ion ammonium, plus acide que le phénol, et sept ordres de grandeur plus acide que l'éthanol. Une base ordinaire comme la soude le déprotone donc quantitativement, ce qui rend les composés $1{,}3$-dicarbonylés extrêmement commodes en synthèse : on n'a pas besoin d'une base exotique pour en faire l'énolate. Le rapport des constantes d'acidité avec la propanone vaut $10^{19{,}3-8{,}9}=10^{10{,}4}$, soit environ $2{,}5\times 10^{10}$, c'est-à-dire vingt-cinq milliards.

Le trait pointillé est une LIAISON HYDROGÈNE INTRAMOLÉCULAIRE, entre l'hydrogène de l'énol et l'oxygène du carbonyle resté intact. Elle ferme un pseudo-cycle à six atomes, géométrie idéale qui permet un alignement presque parfait, et elle s'ajoute à la conjugaison entre la double liaison $C=C$ de l'énol et le carbonyle voisin. Ces deux effets stabilisent tellement la forme énol qu'elle devient MAJORITAIRE, ce qui est exceptionnel. Le passage à l'eau détruit une partie de cet avantage, et pour une raison qu'il faut énoncer avec soin : l'eau est un solvant protique, capable de former ses propres liaisons hydrogène avec les deux oxygènes de la forme CÉTO, qu'elle solvate donc très bien. La forme énol, elle, a déjà consommé son donneur dans sa liaison interne et n'a rien à offrir de plus au solvant. L'eau stabilise ainsi préférentiellement la forme céto et la proportion d'énol tombe de $76$ à $15$ pour cent. L'hexane, apolaire et aprotique, ne stabilise ni l'une ni l'autre par liaison hydrogène et laisse donc l'avantage intramoléculaire s'exprimer pleinement. C'est un bel exemple, à retenir, d'équilibre déplacé par le seul choix du SOLVANT.

Racémisation. Le carbone asymétrique de la $(R)$-$3$-phénylbutan-$2$-one est précisément un carbone en alpha du carbonyle, et il porte un hydrogène. La base l'arrache et forme l'énolate, dans lequel ce carbone devient $sp^{2}$ donc PLAN : toute l'information stéréochimique est perdue à cet instant. La reprotonation peut alors se faire indifféremment par le dessus ou par le dessous, avec la même probabilité, et régénère les deux énantiomères en quantités égales. Le mélange devient racémique et le pouvoir rotatoire s'annule. On notera que la molécule n'a subi aucune transformation nette : elle est chimiquement identique à elle-même, seule sa stéréochimie a été effacée. Échange isotopique. Le même mécanisme s'applique, mais dans $D_{2}O$ le proton qui revient est un DEUTÉRIUM. Chaque cycle énolisation-reprotonation remplace donc un hydrogène en alpha par un deutérium, et comme le processus est répété indéfiniment tant que la base est là, il se poursuit jusqu'à ce que TOUS les hydrogènes échangeables le soient. La propanone en compte six, trois sur chaque méthyle, et ce sont exactement les six observés. La sélectivité de l'expérience est ce qui la rend probante : les hydrogènes non situés en alpha ne sont jamais échangés, ce qui démontre que le mécanisme passe bien par l'énol et non par une agitation générale de la molécule.

Étape $1$ : l'ion hydroxyde arrache un hydrogène en alpha de l'éthanal et forme l'ÉNOLATE $^{-}CH_{2}CHO$, stabilisé par mésomérie comme à l'exercice $6$. Cette étape est équilibrée et très défavorable, puisque le $pK_{a}$ de l'éthanal vaut $16{,}7$ contre $15{,}7$ pour l'eau : seule une fraction infime de l'aldéhyde est déprotonée à un instant donné, mais cela suffit. Étape $2$ : cet énolate, nucléophile carboné, attaque le carbone du carbonyle d'une SECONDE molécule d'éthanal, restée intacte. C'est l'étape qui crée la liaison carbone-carbone, et c'est le coeur de la réaction. Étape $3$ : l'alcoolate formé arrache un proton à l'eau du milieu, ce qui livre le produit et régénère l'ion hydroxyde, confirmant qu'il s'agit bien d'une CATALYSE. Le produit est le $3$-hydroxybutanal, aldol classique, c'est-à-dire un composé qui porte à la fois la fonction ALDéhyde et la fonction alcOOL, d'où le nom de la réaction.

En chauffant, on obtient le but-$2$-énal, selon $2\,CH_{3}CHO\rightarrow CH_{3}CH=CHCHO+H_{2}O$. Cette déshydratation est bien plus facile que celle d'un alcool ordinaire pour deux raisons distinctes qu'il faut donner toutes les deux. D'abord le MÉCANISME : le carbone situé entre l'alcool et l'aldéhyde porte un hydrogène en alpha du carbonyle, donc acide ; la base l'arrache, et l'énolate ainsi formé expulse directement l'ion hydroxyde. On n'a donc jamais besoin de protoner le $-OH$ ni de former un carbocation, ce qui explique que la réaction se fasse en milieu BASIQUE et vers $80$ degrés, là où un alcool exigerait de l'acide sulfurique concentré à $180$ degrés. C'est un mécanisme dit $E1cb$, pour élimination unimoléculaire à partir de la base conjuguée. Ensuite la THERMODYNAMIQUE : le produit est un aldéhyde $\alpha,\beta$-insaturé, dans lequel la double liaison $C=C$ est CONJUGUÉE avec le carbonyle. Cette conjugaison stabilise fortement le produit et tire l'équilibre. Sans elle, la déshydratation n'aurait aucune raison d'être aussi favorable.

On obtient QUATRE produits. Chacun des deux aldéhydes possède des hydrogènes en alpha, donc chacun peut fournir l'énolate ; et chacun possède un carbonyle, donc chacun peut jouer l'électrophile. Les quatre combinaisons énolate-électrophile sont possibles et donnent quatre aldols différents en proportions voisines, mélange sans aucun intérêt préparatif. Première condition pour rendre la réaction utile : que l'un des deux partenaires NE POSSÈDE PAS d'hydrogène en alpha, donc ne puisse pas donner d'énolate et soit condamné au rôle d'électrophile. C'est le cas du benzaldéhyde ou du méthanal, et la condensation du benzaldéhyde avec la propanone donne proprement la benzylidèneacétone. Seconde condition : ajouter LENTEMENT le partenaire énolisable dans un excès de l'autre, maintenu en présence de base. La concentration du partenaire énolisable reste alors si faible qu'il ne rencontre statistiquement jamais une autre molécule de lui-même, et il ne peut réagir qu'avec l'électrophile en excès. On parle d'addition lente ou de conditions de dilution cinétique. Une troisième voie existe en pratique, la formation préalable et quantitative d'un énolate spécifique par une base très forte et encombrée, mais elle dépasse le programme.

Le produit est le $3$-méthylcyclopent-$2$-én-$1$-one, obtenu par aldolisation intramoléculaire suivie de crotonisation. L'énolate formé sur un méthyle terminal attaque le carbonyle situé à l'autre bout de la molécule, ce qui referme un cycle à CINQ atomes de carbone, puis la déshydratation conjuguée s'ensuit comme au b). La préférence pour la voie intramoléculaire s'explique par deux arguments. Argument entropique : la réaction intramoléculaire ne rassemble pas deux molécules en une, elle ne perd donc pas de degrés de liberté de translation ; la variation d'entropie est bien moins défavorable que pour la version intermoléculaire. Argument de concentration effective : les deux fonctions sont attachées par la même chaîne, donc elles se rencontrent en permanence, ce qui équivaut à une concentration locale énorme, sans commune mesure avec la concentration réelle en solution. Ces deux arguments ne valent toutefois que si la taille du cycle est raisonnable : les cycles à cinq et à six sont fortement favorisés, ceux à trois et quatre sont trop tendus, et ceux à sept et plus deviennent improbables parce que les deux extrémités se rencontrent trop rarement. Ici, la chaîne impose justement un cycle à cinq, d'où l'excellent rendement.

La rétro-aldolisation est la réaction inverse : une base arrache l'hydrogène de l'alcool d'un aldol, et l'alcoolate ainsi formé se coupe en expulsant un énolate, ce qui SCINDE la molécule en deux fragments carbonylés. La liaison rompue est exactement celle qui avait été créée, entre le carbone alpha et le carbone qui portait le carbonyle. L'exemple biologique majeur est la quatrième étape de la GLYCOLYSE, catalysée par l'aldolase : le fructose-$1{,}6$-bisphosphate, à six carbones, y est coupé en deux trioses, le phosphate de dihydroxyacétone et le glycéraldéhyde-$3$-phosphate. Ce que l'enzyme y gagne est précisément la réversibilité. La même aldolase, employée dans le sens direct, assure la néoglucogenèse, c'est-à-dire la reconstruction du glucose à partir des trioses lorsque l'organisme en manque. Une seule enzyme sert donc les deux voies métaboliques opposées, et c'est la concentration relative des métabolites qui décide du sens, exactement comme le principe de Le Chatelier le prévoit. On retrouve ici le fait, souligné à l'exercice $3$, qu'un équilibre bien placé est un outil et non une faiblesse.

La $2{,}4$-dinitrophénylhydrazine détecte la présence d'un groupe CARBONYLE, aldéhyde ou cétone indifféremment, par formation d'un précipité orange à rouge d'hydrazone, qui est d'ailleurs une imine substituée du type vu à l'exercice $4$. Le réactif de Tollens détecte spécifiquement un ALDÉHYDE, par formation d'un miroir d'argent métallique. Le réactif de Fehling, ou celui de Benedict, détecte lui aussi les aldéhydes, par un précipité rouge brique d'oxyde de cuivre $Cu_{2}O$ ; il est un peu moins sensible que Tollens et échoue souvent sur les aldéhydes aromatiques. Le test à l'iodoforme détecte un motif tout autre : la présence d'un groupe $CH_{3}CO-$ ou $CH_{3}CH(OH)-$, donc les MÉTHYLCÉTONES et les méthylcarbinols, ainsi que l'éthanal et l'éthanol. Résultats. Propanal : DNPH positif, Tollens positif, Fehling positif, iodoforme négatif, car son méthyle n'est pas porté par le carbonyle. Propanone : DNPH positif, Tollens négatif, Fehling négatif, iodoforme POSITIF, c'est une méthylcétone. Propan-$2$-ol : DNPH négatif car il n'y a pas de carbonyle, Tollens négatif, Fehling négatif, iodoforme POSITIF car c'est un méthylcarbinol, que le diiode du test oxyde d'abord en propanone. Benzaldéhyde : DNPH positif, Tollens positif, Fehling négatif ou douteux, iodoforme négatif. On voit sur ces quatre lignes qu'aucun test pris isolément n'identifie, mais que les quatre ensemble séparent les quatre composés.

Oxyder un carbonyle exige d'insérer un oxygène entre le carbone et l'un de ses voisins, ou, ce qui revient au même, de remplacer un hydrogène de ce carbone par un $-OH$. Or un aldéhyde porte un HYDROGÈNE directement sur le carbone du carbonyle : cet hydrogène peut être arraché, et l'aldéhyde devient un acide carboxylique sans qu'aucune liaison carbone-carbone n'ait été rompue. Une cétone n'a sur ce carbone que deux autres CARBONES : l'oxyder exigerait de casser une liaison carbone-carbone, ce qui demande des conditions violentes et détruit la molécule, donc n'arrive pas dans les conditions douces de Tollens. Toute la sélectivité du test tient donc à la présence ou à l'absence de cet unique hydrogène. L'équation avec le propanal, en milieu ammoniacal, s'écrit $CH_{3}CH_{2}CHO+2\,Ag(NH_{3})_{2}^{+}+3\,HO^{-}\rightarrow CH_{3}CH_{2}COO^{-}+2\,Ag+4\,NH_{3}+2\,H_{2}O$. Le bilan électronique se vérifie aisément : l'aldéhyde cède deux électrons, et chacun des deux ions argent en capte un.

Phase $1$, les halogénations. En milieu basique, la base arrache un hydrogène du méthyle porté par le carbonyle, formant l'énolate, qui attaque le diiode : un hydrogène est remplacé par un iode. L'opération se répète trois fois. Ces trois halogénations sont de plus en plus RAPIDES, et la raison est électronique : chaque iode déjà installé est fortement attracteur, donc il stabilise l'énolate suivant en dispersant sa charge négative, ce qui abaisse le $pK_{a}$ des hydrogènes restants et accélère leur arrachement. La conséquence pratique est qu'on ne peut jamais s'arrêter à une mono-iodation par ce chemin : la réaction va toujours jusqu'à $CI_{3}$. Phase $2$, la coupure. L'ion hydroxyde s'additionne sur le carbonyle et l'intermédiaire tétraédrique expulse le carbanion $^{-}CI_{3}$. Cette expulsion, impensable avec un $^{-}CH_{3}$, devient possible parce que les trois iodes attracteurs stabilisent la charge négative : $CHI_{3}$ a un $pK_{a}$ voisin de $14$, donc $^{-}CI_{3}$ est une base assez faible pour jouer le rôle de nucléofuge. Phase $3$, le transfert de proton final entre l'acide carboxylique formé et le carbanion donne le carboxylate et le triiodométhane. Ce dernier est un solide JAUNE de point de fusion $119$ degrés Celsius, à l'odeur caractéristique d'hôpital, et c'est sa précipitation que l'on observe.

La réaction est la DISMUTATION de Cannizzaro : $2\,C_{6}H_{5}CHO+KOH\rightarrow C_{6}H_{5}CH_{2}OH+C_{6}H_{5}COOK$. Une molécule est réduite en alcool benzylique, l'autre est oxydée en benzoate : le même composé joue les deux rôles, d'où le nom de dismutation. Le mécanisme est révélateur : l'ion hydroxyde s'additionne sur le carbonyle, l'alcoolate formé transfère alors son HYDRURE, c'est-à-dire son hydrogène avec le doublet, directement sur le carbone du carbonyle d'une seconde molécule. La restriction aux aldéhydes sans hydrogène en alpha ne tient pas à une impossibilité mécanistique mais à une COMPÉTITION : si l'aldéhyde possède un hydrogène en alpha, la base l'arrache et l'aldolisation de l'exercice $7$, beaucoup plus rapide, s'empare de tout le substrat avant que le lent transfert d'hydrure n'ait le temps de se produire. Cannizzaro n'est donc observable que lorsque l'aldolisation est structurellement impossible, ce qui est le cas du benzaldéhyde, du méthanal et du $2{,}2$-diméthylpropanal. La leçon générale mérite d'être retenue : deux mécanismes possibles ne coexistent presque jamais, le plus rapide rafle le substrat.

La quantité de benzaldéhyde vaut $\frac{10{,}6}{106{,}12}=9{,}99\times 10^{-2}$ mol. La stœchiométrie étant de deux aldéhydes pour un produit de chaque sorte, on obtient $4{,}99\times 10^{-2}$ mol de chacun, soit $4{,}99\times 10^{-2}\times 108{,}14\approx 5{,}40$ g d'alcool benzylique et $4{,}99\times 10^{-2}\times 160{,}21\approx 8{,}00$ g de benzoate de potassium. Le rendement molaire maximal en alcool n'est donc que de $50$ pour cent, ce qui est la faiblesse structurelle de la méthode : la moitié du substrat est sacrifiée pour réduire l'autre. L'ajout de méthanal en excès résout exactement ce problème. On réalise alors un Cannizzaro CROISÉ, dans lequel le méthanal joue systématiquement le rôle du donneur d'hydrure et se transforme en méthanoate, tandis que la totalité du benzaldéhyde est réduite en alcool benzylique. Le rendement passe donc de $50$ à près de $100$ pour cent. Le méthanal l'emporte toujours comme donneur pour deux raisons cumulées, exactement celles de l'exercice $1$ : il est le carbonyle le plus électrophile, donc l'ion hydroxyde s'y additionne le plus vite et c'est là que se forme l'alcoolate donneur ; et son hydrure, porté par un carbone sans aucun substituant, est le plus accessible. Ce procédé est utilisé industriellement pour fabriquer le pentaérythritol, à partir d'éthanal et d'un large excès de méthanal.

Le degré d'insaturation vaut $\frac{2\times 5+2-10}{2}=\frac{12-10}{2}=1$, l'oxygène étant ignoré. Une insaturation autorise soit une double liaison, qui peut être un $C=O$ ou un $C=C$, soit un CYCLE. Il faut garder les trois possibilités ouvertes tant que les tests n'ont pas tranché, car l'erreur la plus commune est de supposer d'emblée un carbonyle parce que la formule contient un oxygène.

Le précipité à la $2{,}4$-DNPH prouve un carbonyle, et le miroir d'argent prouve que c'est un ALDÉHYDE. L'iodoforme négatif ne surprend pas : un aldéhyde ne peut pas porter le motif $CH_{3}CO-$. Le renseignement décisif est le dernier : avec $KOH$ concentré à chaud, X donne DEUX produits différents, ce qui est la signature de la dismutation de Cannizzaro de l'exercice $8$. Or cette réaction n'a lieu que si l'aldéhyde ne possède AUCUN hydrogène en alpha, faute de quoi l'aldolisation l'emporterait. Il faut donc que le carbone voisin du carbonyle ne porte que des carbones. Parmi les aldéhydes en $C_{5}H_{10}O$, un seul remplit cette condition : le $2{,}2$-diméthylpropanal, $\left(CH_{3}\right)_{3}C-CHO$, dont le carbone en alpha est quaternaire. X est donc le $2{,}2$-diméthylpropanal, et les deux produits observés sont le $2{,}2$-diméthylpropan-$1$-ol et le $2{,}2$-diméthylpropanoate de potassium.

Pour Y, la DNPH positive et le Tollens négatif imposent une CÉTONE, et l'iodoforme positif impose en outre le motif $CH_{3}CO-$, donc une méthylcétone. Deux candidats existent en $C_{5}H_{10}O$ : la pentan-$2$-one et la $3$-méthylbutan-$2$-one. Le test iodoforme coupe la molécule entre le méthyle et le reste, et libère l'acide correspondant au fragment restant : ce serait l'acide butanoïque, non ramifié, dans le premier cas, et l'acide $2$-méthylpropanoïque, ramifié, dans le second. L'énoncé précise que la chaîne obtenue n'est pas ramifiée : Y est donc la PENTAN-$2$-ONE. Pour Z, l'absence de réaction à la DNPH élimine tout carbonyle, et l'effervescence avec le sodium prouve un $O-H$, donc un alcool. Mais le degré d'insaturation vaut $1$ et il faut bien le placer quelque part : puisque ce n'est pas un $C=O$, c'est soit un $C=C$, soit un cycle. C'est ici qu'intervient l'eau de brome : un alcène la décolore instantanément par addition, et Z ne la décolore pas. Il n'y a donc pas de double liaison carbone-carbone, et l'insaturation est nécessairement un CYCLE. Z est le CYCLOPENTANOL. Le raisonnement mérite d'être souligné : c'est un test NÉGATIF qui a permis de conclure positivement, en éliminant la dernière alternative.

Il faut passer de $C_{4}$ à $C_{5}$ et créer une méthylcétone, donc ajouter un méthyle sur le carbone du carbonyle. Étape $1$ : bromure de méthylmagnésium dans l'éther anhydre, puis hydrolyse acide ; le carbanion méthyle s'additionne sur le butanal et l'on obtient le pentan-$2$-ol, alcool secondaire à cinq carbones. Étape $2$ : oxydation par le PCC dans le dichlorométhane, ou par le dichromate en milieu acide, ce qui convertit l'alcool secondaire en cétone. On obtient la pentan-$2$-one. On notera que le choix de l'oxydant est ici indifférent, puisqu'une cétone ne peut pas être suroxydée, contrairement au cas d'un alcool primaire où le PCC serait obligatoire.

Étape $1$ : oxydation ménagée de l'éthanol par le PCC, qui donne l'éthanal. Le PCC est ici IMPÉRATIF, car un oxydant en milieu aqueux conduirait à l'acide éthanoïque et la suite serait impossible. Étape $2$ : soude diluée, puis chauffage, ce qui réalise l'aldolisation puis la crotonisation de l'exercice $7$ et donne le but-$2$-énal. Le bilan global est $2\,CH_{3}CH_{2}OH\rightarrow CH_{3}CH=CHCHO+2\,H_{2}+H_{2}O$ en termes de comptage d'atomes, deux molécules d'éthanol étant nécessaires pour une molécule de produit. Rendement massique théorique : deux moles d'éthanol pèsent $2\times 46{,}07=92{,}14$ g et donnent au mieux une mole de but-$2$-énal, soit $70{,}09$ g. Le rendement massique maximal est donc $\frac{70{,}09}{92{,}14}=76{,}1$ pour cent. Ce chiffre est un plafond stœchiométrique, indépendant de toute considération technique, exactement comme les $51$ pour cent de la fermentation vus au chapitre précédent : la perte correspond aux atomes d'hydrogène retirés à l'oxydation et à la molécule d'eau perdue à la crotonisation.

La fonction créée est un HÉMIACÉTAL, et plus précisément un hémiacétal CYCLIQUE puisque l'alcool et l'aldéhyde appartiennent à la même molécule. C'est exactement la réaction de l'exercice $3$, dans sa version intramoléculaire : le doublet de l'oxygène du carbone $5$ attaque le carbone du carbonyle, exactement comme l'aurait fait un méthanol extérieur. Le cycle à six est préféré pour la même raison que le cycle à cinq de l'aldolisation intramoléculaire de l'exercice $7$ : les cycles à cinq et six atomes sont les seuls dépourvus de tension notable, avec des angles proches de $109{,}5$ degrés, et ils se referment vite parce que les deux extrémités se rencontrent souvent. Le cycle à six, dit pyranose, l'emporte ici sur le cycle à cinq, dit furanose, pour des raisons de stabilité conformationnelle : la forme chaise permet de placer presque tous les groupes hydroxyle en position équatoriale. On notera la conséquence remarquable : une molécule que la biologie décrit comme un aldéhyde n'en est pratiquement jamais un.

Notons $x$ la fraction de la forme $\alpha$. Le pouvoir rotatoire d'un mélange étant additif, on écrit $112{,}2\,x+18{,}7\,(1-x)=52{,}7$, soit $93{,}5\,x=34{,}0$ et $x=0{,}364$. À l'équilibre il y a donc environ $36{,}4$ pour cent de forme $\alpha$ et $63{,}6$ pour cent de forme $\beta$. La forme $\beta$ domine parce qu'elle place son hydroxyle anomérique en position ÉQUATORIALE, moins encombrée. La mutarotation est le phénomène suivant : si l'on dissout de l'$\alpha$-D-glucopyranose pur, le pouvoir rotatoire mesuré vaut d'abord $+112{,}2$ degrés, puis dérive lentement pour se stabiliser à $+52{,}7$. La raison est que l'hémiacétal cyclique est en équilibre avec la forme ouverte : le cycle s'ouvre, rendant au carbone $1$ sa géométrie plane d'aldéhyde, puis se referme indifféremment d'un côté ou de l'autre. Chaque ouverture-fermeture est une occasion de changer d'anomère, et le système converge vers le mélange d'équilibre. C'est le même raisonnement qu'à l'exercice $6$ pour la racémisation par l'énol : dès qu'un intermédiaire PLAN existe, l'information stéréochimique du carbone concerné est effacée.

Le glucose est un HÉMIacétal, donc il conserve un groupe $-OH$ sur le carbone anomérique et reste en équilibre avec sa forme ouverte aldéhyde, laquelle réduit Tollens ; le saccharose est un ACÉTAL complet, sa liaison glycosidique engageant les carbones anomériques de ses DEUX unités, si bien qu'aucune forme ouverte n'est accessible et qu'aucun aldéhyde ne peut apparaître. C'est la distinction hémiacétal contre acétal de l'exercice $3$, transposée telle quelle. On en déduit d'ailleurs immédiatement que le maltose et le lactose, dont un seul carbone anomérique est engagé, sont des sucres RÉDUCTEURS, ce que l'expérience confirme.

La quantité de glucose vaut $\frac{1{,}00}{180{,}16}=5{,}55\times 10^{-3}$ mol. La réaction de Tollens consomme deux ions argent par fonction aldéhyde, donc il se dépose $1{,}11\times 10^{-2}$ mol d'argent, soit $1{,}11\times 10^{-2}\times 107{,}87\approx 1{,}20$ g. Un gramme de sucre dépose donc plus d'un gramme d'argent, ce qui est le principe de l'argenture des miroirs. Le paradoxe apparent se lève par le principe de Le Chatelier. La forme ouverte n'est pas un stock fixe de $0{,}01$ pour cent que l'on épuiserait : c'est un ÉQUILIBRE. Dès que le réactif de Tollens consomme une molécule ouverte, l'équilibre est déplacé et une molécule cyclique s'ouvre aussitôt pour rétablir la proportion. La forme cyclique est donc un réservoir qui alimente continûment la réaction, et la transformation est totale ; seule sa VITESSE est diminuée par la faible proportion de forme active. Il faut donc bien distinguer ce qui limite le RENDEMENT, ici rien, de ce qui limite la VITESSE, ici la position de l'équilibre de cyclisation. Cette distinction est l'une des plus utiles du cours et elle vaut pour tous les intermédiaires minoritaires, y compris l'énol de l'exercice $6$.

Étape $1$ : le groupe amino d'un résidu de l'hémoglobine, la valine amino-terminale de la chaîne bêta ou une lysine, attaque la forme ouverte du glucose et forme une IMINE, c'est-à-dire une base de Schiff, exactement comme à l'exercice $4$. Cette liaison est réversible, donc labile, et l'imine formée peut se défaire si la glycémie redescend. Étape $2$ : cette imine subit lentement le réarrangement d'AMADORI, qui la convertit en une CÉTOAMINE stable, par un mécanisme apparenté à une tautomérie du type de l'exercice $6$. Cette seconde forme n'est plus réversible dans les conditions physiologiques, et c'est elle que l'on dose. La cinétique est le point important : l'étape $1$ est rapide et réversible, l'étape $2$ est lente et pratiquement irréversible, si bien que la quantité accumulée intègre l'exposition au glucose au lieu d'en refléter la valeur instantanée.

La raison est purement cinétique et biologique. La glycation étant lente et irréversible une fois le réarrangement d'Amadori accompli, une molécule d'hémoglobine ne peut que se glyquer davantage au fil du temps : son taux de glycation intègre toute l'histoire glycémique depuis sa fabrication. Or l'hémoglobine est enfermée dans le globule rouge, dont la durée de vie est d'environ $120$ jours, et la population des globules est renouvelée en permanence. À un instant donné, le sang contient donc des globules de tous les âges, de zéro à $120$ jours, et le taux moyen mesuré reflète la glycémie moyenne pondérée sur environ deux à trois mois, les semaines les plus récentes pesant un peu plus lourd. Une glycémie à jeun, elle, ne renseigne que sur l'instant du prélèvement et peut être normalisée par un jeûne de la veille, ce qui explique que $HbA1c$ soit devenue le marqueur de référence. Application numérique : $g=1{,}59\times 7{,}0-2{,}59=11{,}13-2{,}59=8{,}54$ mmol/L. Cette valeur est nettement au-dessus des $5{,}5$ mmol/L habituels, ce qui est cohérent avec un patient dépassant le seuil diagnostique de $6{,}5$ pour cent. On mesurera l'élégance de l'ensemble : un examen de biologie clinique dont le fondement est intégralement la chimie du carbonyle de ce chapitre, hémiacétal, forme ouverte et imine.

Étape 1 : la triphénylphosphine, nucléophile, attaque le bromométhane en SN2 et donne le bromure de méthyltriphénylphosphonium, $Ph_{3}P^{+}-CH_{3}\ Br^{-}$. Étape 2 : une base très forte, le butyllithium, arrache un proton du méthyle, rendu acide par le phosphore positif voisin, et donne l'ylure $Ph_{3}P^{+}-CH_{2}^{-}$.

Le $CH_{2}$ de l'ylure prend exactement la place de l'oxygène : on obtient le méthylènecyclohexane, un cyclohexane portant une double liaison exocyclique $C=CH_{2}$. Formule : $C_{7}H_{12}$.

Le magnésien donne le 1-méthylcyclohexan-1-ol. La déshydratation acide passe par le carbocation tertiaire et suit la règle de Zaitsev : la double liaison se forme DANS le cycle, là où elle est trisubstituée. On obtient surtout le 1-méthylcyclohexène, et non le méthylènecyclohexane, dont la double liaison exocyclique n'est que disubstituée. La réaction de Wittig, elle, place la double liaison exactement là où était le carbonyle, sans passer par un carbocation.

La formation de la liaison $P=O$ de l'oxyde de triphénylphosphine, l'une des liaisons les plus solides de la chimie, voisine de 575 kJ/mol. C'est elle qui tire la coupure de l'oxaphosphétane.

$\frac{96{,}17}{98{,}14+276{,}30}=\frac{96{,}17}{374{,}44}=25{,}7$ %. Les trois quarts de la masse engagée finissent en oxyde de triphénylphosphine, un déchet lourd qu'il faut séparer du produit. La réaction est très sûre sur la position de la double liaison, mais médiocre sur le plan de la chimie verte.

$CH_{2}=CH-C(=O)-CH_{3}\leftrightarrow{}^{+}CH_{2}-CH=C(-O^{-})-CH_{3}$. La charge positive apparaît sur le carbone du carbonyle dans la forme habituelle, et sur le $CH_{2}$ terminal dans la forme conjuguée. Deux sites électrophiles : le carbone du carbonyle et le carbone en bêta, situé deux atomes plus loin.

Addition 1,2, directement sur le carbonyle : l'alcoolate formé est hydrolysé en 2-méthylbut-3-én-2-ol, $CH_{2}=CH-C(OH)(CH_{3})_{2}$, un alcool tertiaire qui garde sa double liaison $C=C$.