Exercices corrigés : les dérivés halogénés (chimie organique)

a) Le 1-bromobutane $CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}Br$ : le carbone porteur n'est lié qu'à UN autre carbone, il est PRIMAIRE. Le 2-bromobutane $CH_{3}CHBrCH_{2}CH_{3}$ : le carbone porteur est lié à DEUX carbones, il est SECONDAIRE. Le 2-bromo-2-méthylpropane $\left(CH_{3}\right)_{3}CBr$ : le carbone porteur est lié à TROIS carbones, il est TERTIAIRE.

b) Première méthode, l'HALOGÉNATION RADICALAIRE d'un alcane par $X_{2}$ sous lumière ultraviolette, peu sélective avec le chlore mais très sélective avec le brome. Deuxième, l'ADDITION de $HX$ sur un alcène, régiosélective selon Markovnikov. Troisième, la SUBSTITUTION du groupe $OH$ d'un alcool, par $HX$ concentré ou par des réactifs comme $SOCl_{2}$ ou $PBr_{3}$, plus propres. Cette dernière est la plus employée au laboratoire car les alcools sont bon marché et disponibles.

c) $C-F$ : $3{,}98-2{,}55=1{,}43$. $C-Cl$ : $0{,}61$. $C-Br$ : $0{,}41$. $C-I$ : $0{,}11$. Toutes ces liaisons sont polarisées avec le carbone en $\delta^{+}$, ce qui le rend électrophile, mais la polarité DÉCROÎT fortement du fluor à l'iode. La liaison $C-I$ est presque apolaire, l'iode ayant une électronégativité très proche de celle du carbone.

d) Parce que la réactivité de ces composés n'est pas gouvernée par la polarité de la liaison mais par sa FORCE et par l'aptitude nucléofuge de l'halogénure formé. La liaison $C-I$, longue et faible, ne coûte que 213 kJ/mol à rompre, contre 485 pour $C-F$ : c'est plus du double. De plus l'ion $I^{-}$, gros et très polarisable, disperse bien sa charge : c'est une base très faible, donc un excellent groupe partant, alors que $F^{-}$ est une base relativement forte qui refuse de partir. Les deux facteurs jouent dans le même sens et l'emportent largement sur l'effet de polarité, qui jouerait en sens inverse. RETENIR : c'est la stabilité du groupe PARTANT qui décide, pas la polarité de la liaison.

e) Précisément à cause de la force de la liaison $C-F$, la plus solide de toute la chimie organique, et de la très mauvaise aptitude nucléofuge du fluorure. Aucun nucléophile usuel ne parvient à déplacer un fluor, et aucune base ne provoque d'élimination : le polytétrafluoroéthylène est donc chimiquement inattaquable par les acides, les bases et les solvants. S'y ajoute le fait que les atomes de fluor, petits et très électronégatifs, forment une gaine serrée autour du squelette carboné, qu'ils protègent stériquement, et qu'ils confèrent au matériau des forces intermoléculaires très faibles, d'où le caractère antiadhésif.

a) Par aptitude nucléofuge DÉCROISSANTE : $I^{-}>Br^{-}>Cl^{-}\gg F^{-}$. L'iodure part le plus facilement, le fluorure pratiquement jamais.

b) Un bon groupe partant est une espèce STABLE une fois libérée, donc une BASE FAIBLE. Or la force d'une base se lit sur le $pK_{a}$ de son acide conjugué : plus ce $pK_{a}$ est bas, plus l'acide est fort et plus sa base conjuguée est faible. Avec $pK_{a}\left(HI\right)=-10$, l'ion $I^{-}$ est la base la plus faible des quatre, donc le meilleur nucléofuge. À l'opposé, $HF$ a un $pK_{a}$ de $+3{,}2$, c'est un acide faible, donc $F^{-}$ est une base relativement forte et un très mauvais groupe partant. Le classement des $pK_{a}$ reproduit exactement celui de la question a.

c) Oui, parfaitement concordants. La liaison $C-I$ est la plus faible, 213 kJ/mol, donc la plus facile à rompre ; la liaison $C-F$ est la plus forte, 485 kJ/mol, donc la plus difficile. L'ordre des énergies de liaison est l'INVERSE exact de l'ordre d'aptitude nucléofuge. Les deux critères, force de liaison et basicité, disent la même chose parce qu'ils dépendent tous deux de la taille de l'halogène : un gros atome forme un recouvrement médiocre avec le carbone, d'où une liaison faible, et disperse bien sa charge une fois anionique, d'où une faible basicité.

d) NON, $OH^{-}$ est un TRÈS MAUVAIS groupe partant : son acide conjugué est l'eau, de $pK_{a}$ 15,7, ce qui en fait une base forte. Conséquence : un alcool ne subit pas de substitution nucléophile directe, et traiter un alcool par un ion iodure ne donne rien. On y remédie en PROTONANT d'abord l'alcool en milieu acide : le groupe partant devient alors $H_{2}O$, molécule neutre et base très faible, de $pK_{a}$ conjugué $-1{,}7$, qui part sans difficulté. C'est la raison pour laquelle toutes les substitutions sur alcool exigent un milieu acide. L'alternative moderne consiste à transformer le $OH$ en tosylate ou en dérivé halogéné par $SOCl_{2}$.

e) Le 1-IODOBUTANE réagit nettement plus vite, l'iodure étant le meilleur des deux nucléofuges. L'écart typique observé pour une $S_{N}2$ dans les mêmes conditions est d'un facteur d'environ 30 à 100 entre l'iodure et le chlorure, soit un à deux ordres de grandeur. L'écart avec le fluorure serait bien plus grand encore, de plusieurs milliers, ce qui rend le fluoroalcane inutilisable comme substrat de substitution. C'est pourquoi, lorsqu'on conçoit une synthèse et que le choix est libre, on prend l'iodure ou le bromure, plus chers mais bien plus réactifs, plutôt que le chlorure.

a) La liaison $C-Cl$ se raccourcit de 178 pm sur un carbone $sp^{3}$ à 172 ou 173 pm sur un carbone $sp^{2}$, et son énergie passe d'environ 339 à environ 400 kJ/mol : elle est nettement plus courte et plus solide. Deux effets s'additionnent. D'abord l'hybridation : un carbone $sp^{2}$ possède 33 % de caractère $s$ contre 25 % pour un $sp^{3}$, donc son orbitale est plus contractée, le recouvrement se fait de plus près et la liaison est plus forte. Ensuite la délocalisation : le chlore porte des doublets libres dans une orbitale $p$ parallèle au système $\pi$ du cycle ou de la double liaison, et ce doublet se conjugue avec lui. La liaison acquiert ainsi un caractère de double liaison partiel, ce que traduisent des formes limites où le chlore porte une charge positive et un carbone du cycle une charge négative. Or on ne rompt pas facilement une liaison qui est en partie double.

b) La substitution nucléophile d'ordre 2 exige que le nucléophile attaque le carbone du côté EXACTEMENT OPPOSÉ au groupe partant, en ligne avec la liaison $C-Cl$, pour se placer dans le lobe arrière de l'orbitale. C'est ce qui produit l'inversion de configuration. Or sur un chlorobenzène, ce côté opposé est occupé par le cycle aromatique lui-même : le nucléophile devrait traverser le noyau benzénique pour atteindre le carbone. C'est matériellement impossible. Le même argument vaut pour le chloroéthène, où l'attaque devrait se faire à travers le plan de la double liaison. Ce n'est donc pas une question de vitesse mais de géométrie : le mécanisme n'a tout simplement pas de chemin disponible.

c) La substitution nucléophile d'ordre 1 exige de former d'abord un carbocation. Il faudrait ici produire un cation aryle ou vinyle, dont l'orbitale vide serait une orbitale hybride $sp^{2}$ située DANS le plan du cycle, donc perpendiculaire au système $\pi$ : la délocalisation qui stabilise si bien les autres cations ne peut lui apporter absolument rien, puisque le recouvrement est nul. De plus, cette orbitale vide, riche en caractère $s$, est proche du noyau et coûte cher à laisser vide. Le cation aryle est donc parmi les plus instables qu'on connaisse, bien pire qu'un cation primaire, alors qu'un carbocation tertiaire est au contraire stabilisé par trois groupes donneurs et par hyperconjugaison. L'étape lente de la substitution d'ordre 1 est donc inaccessible dans les conditions ordinaires.

d) La différence vient de la présence de deux groupes nitro en positions ortho et para de l'halogène. Le mécanisme n'est ni d'ordre 1 ni d'ordre 2 : c'est une ADDITION suivie d'une ÉLIMINATION. Le nucléophile s'additionne d'abord sur le carbone porteur du chlore, ce qui rompt temporairement l'aromaticité et donne un intermédiaire cyclique portant une charge négative délocalisée, appelé complexe de Meisenheimer ; puis le chlorure part et l'aromaticité est restaurée. L'étape lente est l'addition, donc tout ce qui stabilise la charge négative de l'intermédiaire accélère la réaction. Or les groupes nitro sont des attracteurs puissants, et en position ortho ou para ils reçoivent directement cette charge par mésomérie : l'intermédiaire devient assez stable pour se former à température ambiante. En position méta, ils ne pourraient pas la recevoir et l'effet serait bien moindre, ce qui constitue la vérification expérimentale du mécanisme. Sans groupe attracteur, comme dans le chlorobenzène nu, l'intermédiaire est si haut en énergie qu'il faut les conditions extrêmes du procédé industriel Dow. La chimie moderne contourne tout cela par les couplages catalysés au palladium, qui font réagir les halogénures d'aryle dans des conditions douces par un mécanisme entièrement différent.

a) SUBSTRAT : primaire favorise $S_{N}2$ et $E2$ ; tertiaire favorise $S_{N}1$ et $E1$, ainsi que $E2$ avec une base forte ; secondaire est le cas ambigu où tout est possible. RÉACTIF : un bon nucléophile peu basique, comme $CN^{-}$, $I^{-}$ ou $RS^{-}$, favorise la SUBSTITUTION ; une base forte, surtout si elle est ENCOMBRÉE, favorise l'ÉLIMINATION. SOLVANT : aprotique polaire, comme le diméthylsulfoxyde ou l'acétone, favorise les mécanismes d'ordre 2 en libérant le nucléophile ; protique polaire, comme l'eau ou un alcool, favorise les mécanismes d'ordre 1 en solvatant le carbocation. TEMPÉRATURE : élevée, elle favorise toujours l'ÉLIMINATION, car celle-ci augmente le nombre de molécules et donc l'entropie, ce que le terme $-T\Delta S$ récompense.

b) Substrat PRIMAIRE, nucléophile FORT et peu basique, solvant APROTIQUE polaire : les quatre paramètres convergent vers une $S_{N}2$. Le produit majoritaire est le pentanenitrile $CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CN$. Réaction propre et de bon rendement, très utilisée car elle allonge la chaîne d'un carbone.

c) Substrat TERTIAIRE, réactif à la fois faiblement nucléophile et faiblement basique, solvant PROTIQUE, température élevée. L'éthanol joue ici le double rôle de solvant et de nucléophile, situation dite de SOLVOLYSE. Le mécanisme est d'ordre 1, via le carbocation tertiaire, et l'on obtient un mélange du produit de $S_{N}1$, l'éther $\left(CH_{3}\right)_{3}C-OCH_{2}CH_{3}$, et du produit de $E1$, le 2-méthylpropène. La chaleur favorisant l'élimination, l'alcène est en général majoritaire.

d) Substrat secondaire et base FORTE ET ENCOMBRÉE : c'est la signature de l'$E2$. L'encombrement du tert-butylate l'empêche d'atteindre le carbone électrophile, mais nullement d'arracher un hydrogène périphérique. Le produit est donc un alcène. Fait notable, une base encombrée arrache de préférence l'hydrogène le plus ACCESSIBLE, celui du méthyle terminal, ce qui donne l'alcène le MOINS substitué, le but-1-ène : c'est le produit de Hofmann, contrairement à la règle de Zaitsev qui prévaut avec une base petite comme l'éthanolate.

e) Un substrat TERTIAIRE ne fait pas de $S_{N}2$ pour une raison STÉRIQUE : le mécanisme exige une attaque dorsale, exactement à l'opposé du groupe partant, or les trois groupes alkyles bloquent complètement cet accès. L'état de transition, qui compte cinq groupes autour du carbone, serait beaucoup trop encombré. Un substrat PRIMAIRE ne fait pas de $S_{N}1$ pour une raison ÉLECTRONIQUE : ce mécanisme exige la formation préalable d'un carbocation, or le carbocation primaire est bien trop instable pour se former, n'ayant qu'un seul groupe alkyle pour le stabiliser. Chaque classe est donc exclue d'un mécanisme, mais pour des motifs de nature entièrement différente, et c'est le carbone SECONDAIRE, exclu d'aucun, qui rend les prédictions délicates.

a) On fait réagir le dérivé halogéné avec du magnésium métallique en copeaux, dans l'éther anhydre : $R-X+Mg\rightarrow R-MgX$. Le magnésium s'insère dans la liaison. Comme $EN(C)=2{,}55$ et $EN(Mg)=1{,}31$, la différence vaut $1{,}24$ EN FAVEUR du carbone : c'est donc le CARBONE qui porte la charge partielle négative et le magnésium la positive. La polarité est exactement inverse de celle de la liaison $C-X$ de départ, où le carbone était $\delta^{+}$. Le carbone se comporte alors comme un carbanion, donc comme un nucléophile et une base très forte.

b) Parce que l'organomagnésien, équivalent d'un carbanion, est une BASE extrêmement forte : son acide conjugué est l'alcane correspondant, de $pK_{a}$ voisin de 50. Il arrache donc instantanément un proton à toute espèce même faiblement acide, et l'eau, de $pK_{a}$ 15,7, en fait largement partie. La moindre trace d'humidité le détruit en le transformant en alcane, réaction totale et irréversible. Il faut donc de la verrerie séchée, un solvant distillé sur sodium et une atmosphère inerte. La même sensibilité vaut pour les alcools, les acides et même les amines.

c) Dans tous les cas, le carbone nucléophile attaque le carbone du groupe carbonyle, et une hydrolyse acide finale fournit un ALCOOL. Avec le MÉTHANAL $HCHO$, qui ne porte aucun groupe alkyle, on obtient un alcool PRIMAIRE. Avec un ALDÉHYDE $RCHO$, un alcool SECONDAIRE. Avec une CÉTONE $R_{2}CO$, un alcool TERTIAIRE. La règle se retient d'un coup d'oeil : la classe de l'alcool obtenu égale le nombre de groupes alkyles présents au départ sur le carbonyle, plus celui apporté par le magnésien.

d) Le carbone nucléophile attaque le carbone du $CO_{2}$, lui-même fortement électrophile puisque entouré de deux oxygènes. On obtient un carboxylate, que l'hydrolyse acide transforme en ACIDE CARBOXYLIQUE $R-COOH$. C'est une méthode de choix pour allonger une chaîne d'exactement un carbone tout en installant une fonction acide, et elle se pratique simplement en versant le magnésien sur de la neige carbonique.

e) Le 2-méthylbutan-2-ol est $\left(CH_{3}\right)\left(C_{2}H_{5}\right)C(OH)CH_{3}$ : un alcool TERTIAIRE dont le carbone porteur du $OH$ est lié à un méthyle, un éthyle et un autre méthyle. Il faut donc partir d'une CÉTONE et d'un magnésien apportant le groupe manquant. La butanone $CH_{3}-CO-CH_{2}CH_{3}$ apporte déjà un méthyle et un éthyle ; il suffit d'ajouter un méthyle. On fait donc réagir la butanone avec le BROMURE DE MÉTHYLMAGNÉSIUM $CH_{3}MgBr$ dans l'éther anhydre, puis l'on hydrolyse en milieu acide. Le produit est bien le 2-méthylbutan-2-ol. Remarque de méthode : pour ce genre de question, on identifie le carbone portant le $OH$, on coupe mentalement l'une de ses trois liaisons alkyles, et l'on attribue ce fragment au magnésien, le reste devenant le composé carbonylé.

a) L'éthanolate est une base FORTE mais peu encombrée, le substrat est SECONDAIRE, et la température est élevée : ces trois éléments convergent vers une ÉLIMINATION de type $E2$. Le produit majoritaire est le PROPÈNE. Le substrat n'ayant qu'un seul alcène possible, la question de Zaitsev ne se pose pas ici. Une part minoritaire de substitution, donnant l'éther isopropyléthylique, accompagne le produit principal.

b) L'iodure est un EXCELLENT nucléophile mais une base très faible, et l'acétone est un solvant aprotique polaire : la substitution $S_{N}2$ l'emporte nettement. Le produit est le 2-iodopropane. Cette réaction sert de TEST parce que les iodures de sodium et de potassium sont solubles dans l'acétone, alors que les bromures et chlorures de sodium formés n'y sont PAS : l'apparition d'un précipité blanc signale donc visuellement qu'une $S_{N}2$ a eu lieu. La vitesse d'apparition du précipité classe le substrat : immédiate pour un primaire, lente pour un secondaire, nulle pour un tertiaire.

c) Le butan-1-ol compte QUATRE carbones alors que le 1-bromopropane n'en a que trois : il faut donc allonger la chaîne d'un carbone tout en installant un $OH$ primaire. Étape 1, préparation du magnésien : $CH_{3}CH_{2}CH_{2}Br+Mg$ dans l'éther anhydre donne $CH_{3}CH_{2}CH_{2}MgBr$. Étape 2, addition sur le MÉTHANAL $HCHO$, qui apporte le carbone supplémentaire. Étape 3, hydrolyse acide. On obtient le butan-1-ol, alcool primaire. Le choix du méthanal est imposé : c'est le seul composé carbonylé qui donne un alcool primaire.

d) L'acide butanoïque compte lui aussi quatre carbones, dont un porte la fonction acide. Étapes 1 et 2 identiques : magnésien, puis carbonatation sur $CO_{2}$, par exemple sur de la neige carbonique. Étape 3, hydrolyse acide. On obtient $CH_{3}CH_{2}CH_{2}COOH$, l'acide butanoïque. Variante possible sans magnésien : substitution par $NaCN$, qui donne le butanenitrile, suivie d'une hydrolyse acide du nitrile en acide, ce qui allonge également d'un carbone.

e) Les deux synthèses partagent EXACTEMENT les deux premières opérations, la formation du magnésien, et ne diffèrent que par l'ÉLECTROPHILE sur lequel on le fait réagir : le méthanal dans un cas, le dioxyde de carbone dans l'autre. La règle générale est qu'un organomagnésien est un réactif UNIVERSEL de rallongement de chaîne, dont le produit final est entièrement déterminé par le partenaire électrophile choisi. En synthèse, on décide donc d'abord quelle liaison carbone-carbone créer, puis on choisit l'électrophile qui apporte la fonction voulue : méthanal pour un alcool primaire, aldéhyde pour un secondaire, cétone pour un tertiaire, $CO_{2}$ pour un acide.

a) Avec $HO^{-}$ on obtient $R-OH$, un alcool. Avec un alcoolate $R'O^{-}$, on obtient $R-O-R'$, un éther-oxyde : c'est précisément la synthèse de Williamson. Avec $CN^{-}$, on obtient $R-C\equiv N$, un nitrile, et il faut noter que cette réaction ALLONGE la chaîne d'un carbone, ce qui est rare et précieux. Avec un carboxylate $R'COO^{-}$, on obtient $R'COOR$, un ester. Avec $HS^{-}$, on obtient $R-SH$, un thiol. Avec un acétylure, on obtient $R'C\equiv C-R$, un alcyne, et cette fois la chaîne s'allonge de deux carbones au moins. Ces six réactions relèvent toutes du même mécanisme de substitution nucléophile d'ordre 2, ce qui explique qu'elles exigent toutes un substrat primaire.

b) Première coupure : ion tert-butylate $(CH_{3})_{3}CO^{-}$ plus iodométhane $CH_{3}I$. Le substrat est méthylique, donc idéal pour une substitution d'ordre 2, et la réaction réussit parfaitement malgré l'encombrement de la base. Seconde coupure : ion méthanolate $CH_{3}O^{-}$ plus 2-bromo-2-méthylpropane. Le substrat est tertiaire, la substitution d'ordre 2 y est impossible pour cause d'encombrement, et le méthanolate est une base : la seule réaction observée est une élimination, qui donne du 2-méthylprop-1-ène et régénère du méthanol. On n'obtient pas une trace d'éther. La règle est absolue : dans une synthèse de Williamson, l'ALCOOLATE peut être aussi encombré qu'on veut, mais l'HALOGÉNOALCANE doit être primaire ou méthylique. C'est un exemple parfait de deux coupures rétrosynthétiques formellement équivalentes dont une seule fonctionne.

c) Le problème est que l'amine primaire formée, $R-NH_{2}$, est un nucléophile au moins aussi bon que l'ammoniac de départ, et souvent meilleur puisque le groupe alkyle est donneur. Elle réagit donc à son tour sur l'halogénoalcane pour donner l'amine secondaire, qui fait de même pour donner la tertiaire, laquelle finit en sel d'ammonium quaternaire. On récupère un mélange des quatre produits, dont les points d'ébullition sont proches : la séparation est un cauchemar. Deux contournements. Le premier, le plus rustique, consiste à utiliser un très large excès d'ammoniac, de sorte qu'un halogénoalcane ait statistiquement bien plus de chances de rencontrer une molécule d'ammoniac que la petite quantité d'amine déjà formée. Le second, propre, consiste à passer par un intermédiaire qui NE PEUT PAS être alkylé une seconde fois : l'ion azoture $N_{3}^{-}$ donne $R-N_{3}$, dépourvu d'hydrogène et non nucléophile, qu'on réduit ensuite en amine primaire. La synthèse de Gabriel, qui utilise le phtalimidure de potassium, repose sur la même idée.

d) La butan-1-amine compte quatre carbones alors que le 1-bromopropane n'en a que trois : il faut donc une étape qui allonge la chaîne, et une seule des réactions de a) le fait tout en installant un azote sur le nouveau carbone. La séquence est la suivante. Première étape : $CH_{3}CH_{2}CH_{2}Br+NaCN$ dans le diméthylsulfoxyde, un solvant polaire aprotique qui accélère la substitution d'ordre 2, donne le butanenitrile $CH_{3}CH_{2}CH_{2}C\equiv N$. Le substrat est primaire, l'ion cyanure est un excellent nucléophile et une base faible, donc l'élimination reste minoritaire. Le carbone du groupe nitrile est le quatrième carbone : le compte y est. Seconde étape : réduction du nitrile par l'hydrure de lithium et d'aluminium, suivie d'une hydrolyse, ce qui transforme la triple liaison carbone-azote en $CH_{2}-NH_{2}$ et donne la butan-1-amine. On aurait aussi pu hydrogéner catalytiquement le nitrile. Ce qu'il faut retenir est la démarche : on part de la cible, on compte les carbones, et c'est l'écart de comptage qui impose l'étape centrale.

a) Protiques : l'eau, l'éthanol et l'acide éthanoïque, qui portent tous un hydrogène sur un oxygène. Polaires aprotiques : la propanone, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'éthanenitrile. Ces derniers ont tous un moment dipolaire élevé, souvent supérieur à celui de l'eau pour le diméthylsulfoxyde, mais leur extrémité négative est exposée alors que leur extrémité positive est enfouie au coeur de la molécule, entourée de groupes méthyle. Ils solvatent donc très bien les CATIONS et très mal les ANIONS, et surtout ils sont incapables de donner une liaison hydrogène.

b) En milieu protique, chaque anion est enfermé dans une cage de molécules de solvant qui lui donnent des liaisons hydrogène. Plus l'anion est petit et concentré en charge, plus cette cage est solide, et plus il faut d'énergie pour l'en extraire avant qu'il puisse attaquer. L'ion fluorure, minuscule, est ainsi presque paralysé, tandis que l'ion iodure, gros et diffus, est mal solvaté et donc disponible : d'où l'ordre $I^{-}>Br^{-}>Cl^{-}>F^{-}$, qui reflète la SOLVATATION et non la réactivité intrinsèque. En milieu polaire aprotique, ces cages n'existent pas : les anions sont pratiquement nus et leur nucléophilie retrouve son ordre naturel, celui de la densité de charge, $F^{-}>Cl^{-}>Br^{-}>I^{-}$. C'est ce second classement qui suit la basicité, l'ion fluorure étant la base la plus forte de la série puisque le fluorure d'hydrogène est le moins fort des hydracides. Autrement dit, la nucléophilie et la basicité vont de pair, sauf quand le solvant s'en mêle.

c) L'accélération vaut $\dfrac{1{,}3\times 10^{6}}{1}$, soit un facteur $1{,}3\times 10^{6}$ : une réaction qui demandait une semaine dans le méthanol est terminée en une demi-seconde dans le diméthylsulfoxyde. Elle vient entièrement de la déstabilisation du réactif : dans le méthanol, l'ion azoture est au fond d'un puits de solvatation dont il doit sortir, ce qui alourdit l'énergie d'activation ; dans le diméthylsulfoxyde, il est déjà libre et n'a plus qu'à attaquer. Le solvant n'a pas rendu le nucléophile meilleur, il a cessé de le retenir. La conséquence pratique est immédiate : toute substitution nucléophile d'ordre 2 mettant en jeu un anion doit être conduite dans un solvant polaire aprotique, diméthylsulfoxyde, diméthylformamide ou propanone. C'est la raison pour laquelle les énoncés précisent systématiquement le solvant, et il faut le lire comme une indication de mécanisme.

d) La substitution d'ordre 1 a une étape lente qui n'est pas une attaque mais une IONISATION : la liaison $C-Br$ se rompt hétérolytiquement et fait apparaître, là où il n'y avait aucune charge, un carbocation et un ion bromure. Tout solvant capable de stabiliser ces deux charges naissantes abaisse l'énergie de l'état de transition et accélère la réaction. Or seul un solvant protique le fait complètement : son extrémité négative solvate le cation, et ses hydrogènes donnent des liaisons hydrogène à l'anion partant. L'eau, à la fois très polaire et très protique, est donc le meilleur milieu, d'où le facteur $10^{5}$ par rapport à l'éthanol, moins polaire. Ce qui paralysait le nucléophile dans le cas précédent est ici exactement ce qu'il faut, parce que l'anion n'est plus un réactif à libérer mais un produit à stabiliser. La règle à retenir tient en une phrase : solvant polaire APROTIQUE pour favoriser la substitution d'ordre 2, solvant polaire PROTIQUE pour favoriser la substitution d'ordre 1. En pratique, l'énoncé qui dit « dans l'éthanol à chaud » annonce un mécanisme d'ordre 1 ou une élimination, et celui qui dit « dans le diméthylsulfoxyde » annonce un ordre 2.

a) Le 1-bromobutane et le 1-bromo-2-méthylpropane sont primaires, le 2-bromobutane est secondaire, le 2-bromo-2-méthylpropane est tertiaire. Test au nitrate d'argent, qui suit la stabilité du carbocation : le tertiaire précipite immédiatement à froid, le secondaire lentement et surtout après chauffage, les deux primaires ne donnent rien à froid et très peu même à chaud. Test à l'iodure de sodium dans la propanone, qui suit l'accessibilité du carbone, donc l'encombrement : les deux primaires précipitent rapidement, le 1-bromobutane un peu plus vite que le 1-bromo-2-méthylpropane dont la ramification en position voisine gêne déjà l'approche ; le secondaire réagit lentement ; le tertiaire ne réagit pas du tout. Les deux tests classent donc les substrats dans des ORDRES EXACTEMENT INVERSES, et c'est ce qui en fait un couple si efficace.

b) Le flacon A contient le 2-bromo-2-méthylpropane. Le précipité immédiat avec le nitrate d'argent signale un carbocation très stable, donc tertiaire : l'ion argent se coordonne au brome et facilite son départ, le cation tertiaire se forme sans difficulté, et le bromure d'argent tombe aussitôt. L'absence totale de réaction avec l'iodure de sodium confirme le diagnostic par l'autre bout : une substitution d'ordre 2 exige une attaque dorsale sur le carbone, et les trois groupes méthyle en bloquent complètement l'accès. Un substrat tertiaire est le meilleur pour l'un des deux mécanismes et le pire pour l'autre, ce qui lève toute ambiguïté.

c) Les deux tests désignent un substrat PRIMAIRE : pas de réaction d'ordre 1 faute de cation stable, réaction d'ordre 2 rapide faute d'encombrement. Restent donc deux candidats, le 1-bromobutane et le 1-bromo-2-méthylpropane. C'est la dégradation qui tranche. La potasse alcoolique à chaud provoque une élimination ; les deux candidats ne possèdent qu'un seul carbone en position voisine porteur d'hydrogènes, donc chacun ne peut donner qu'un seul alcène, et cette information ne suffit pas. En revanche, l'ozonolyse coupe la double liaison de l'alcène et identifie les deux fragments. Obtenir du méthanal et de la PROPANONE signifie que l'un des carbones de la double liaison portait deux groupes méthyle : l'alcène était donc le 2-méthylprop-1-ène $CH_{2}=C(CH_{3})_{2}$, et le flacon B contenait le 1-bromo-2-méthylpropane.

d) Le 1-bromobutane aurait donné le but-1-ène $CH_{3}CH_{2}CH=CH_{2}$, dont l'ozonolyse fournit du méthanal et du PROPANAL. Les deux hypothèses conduisent donc au même méthanal accompagné d'un composé de formule $C_{3}H_{6}O$, et tout se joue sur la nature de ce dernier : un aldéhyde dans un cas, une cétone dans l'autre. Le test du réactif de Tollens les sépare immédiatement, puisque le propanal réduit l'ion argent et dépose un miroir d'argent alors que la propanone ne réagit pas ; la liqueur de Fehling, avec son précipité rouge brique, rend le même service. La logique générale de ce type d'identification mérite d'être énoncée. On commence par des tests de RÉACTIVITÉ, qui ne disent rien de la structure mais classent le substrat en primaire, secondaire ou tertiaire, et qui sont d'autant plus sûrs qu'on en croise deux allant en sens contraires. On termine par une DÉGRADATION suivie de l'identification des fragments, qui reconstitue le squelette carboné. Aucune des deux étapes ne suffirait seule, et c'est leur combinaison qui fait la preuve.

a) Parce qu'ils ne présentent aucun site réactif accessible aux réactifs de la troposphère. Comme vu à l'exercice 1, les liaisons $C-F$ sont les plus fortes de la chimie organique et le fluorure est un nucléofuge exécrable ; les liaisons $C-Cl$ sont solides également ; il n'y a ni liaison $\pi$ à additionner, ni hydrogène à arracher, ni site basique. Les CFC ne réagissent donc ni avec l'oxygène, ni avec l'eau, ni avec les oxydants atmosphériques, et ne sont pas non plus lessivés par la pluie puisqu'ils sont peu solubles.

b) Parce qu'un composé qui ne réagit avec rien ne se DÉTRUIT pas : il s'accumule. Les molécules libérées par les aérosols et les réfrigérateurs ont donc une durée de vie atmosphérique de plusieurs décennies, largement suffisante pour que le brassage atmosphérique les fasse monter jusqu'à la STRATOSPHÈRE, à plus de 20 km d'altitude. Là, les conditions ne sont plus les mêmes : le rayonnement ultraviolet de courte longueur d'onde, filtré plus bas par l'ozone lui-même, y est intense. L'inertie a donc seulement permis au composé d'atteindre le seul endroit où il pouvait réagir.

c) La liaison $C-Cl$, la plus FAIBLE des deux avec 327 kJ/mol contre 485 pour $C-F$. Un photon ultraviolet suffisamment énergétique la rompt de façon HOMOLYTIQUE et libère un radical chlore $Cl\cdot$, tandis que les liaisons $C-F$ résistent. C'est donc le chlore, et non le fluor, qui est responsable de la destruction de l'ozone, observation cruciale pour la suite.

d) Le cycle comporte deux étapes qui se répètent. Première : $Cl\cdot+O_{3}\rightarrow ClO\cdot+O_{2}$, le radical chlore arrache un atome d'oxygène à l'ozone. Seconde : $ClO\cdot+O\rightarrow Cl\cdot+O_{2}$, le monoxyde de chlore réagit avec un atome d'oxygène libre, abondant à cette altitude, et RÉGÉNÈRE le radical chlore. Le bilan net est $O_{3}+O\rightarrow 2O_{2}$, et le chlore n'y figure pas : c'est un CATALYSEUR. Comme il est régénéré à chaque tour, un seul atome peut recommencer indéfiniment, et l'on estime qu'il détruit de l'ordre de cent mille molécules d'ozone avant d'être finalement piégé sous une forme stable comme $HCl$. C'est exactement la structure d'une réaction en chaîne, comme à l'exercice 2 sur l'halogénation, avec la même conséquence : un effet démesuré par rapport à la quantité d'amorceur.

e) On les a d'abord remplacés par les HYDROCHLOROFLUOROCARBURES, ou HCFC, puis par les HYDROFLUOROCARBURES, ou HFC, dépourvus de chlore. Le principe directeur est double. D'une part, SUPPRIMER le chlore élimine le porteur de chaîne : un composé qui ne contient que du fluor ne peut pas libérer de $Cl\cdot$, et la liaison $C-F$ résiste de toute façon au rayonnement. D'autre part, INTRODUIRE des atomes d'hydrogène crée délibérément un point faible : le radical hydroxyle $OH\cdot$, présent dans la troposphère, peut arracher cet hydrogène et amorcer la dégradation du composé AVANT qu'il n'atteigne la stratosphère. On a donc renoncé volontairement à l'inertie parfaite, en concevant une molécule assez stable pour son usage mais assez fragile pour disparaître. Le Protocole de Montréal est considéré comme le traité environnemental le plus efficace jamais signé, et le trou de la couche d'ozone se referme depuis. Les HFC posent en revanche un autre problème, celui de leur fort pouvoir de réchauffement, ce qu'a corrigé l'amendement de Kigali.

a) Substrat secondaire, excellent nucléophile, solvant aprotique : SN2. L'attaque dorsale inverse le carbone ; le nouveau groupe étant encore un iode, les priorités ne changent pas, et une molécule qui a échangé est (S).

b) 90 % de R et 10 % de S. Les 10 % de S compensent 10 % de R, il reste 80 % de R non compensés : le pouvoir rotatoire vaut 80 % de sa valeur initiale.

c) La perte de pouvoir rotatoire vaut 20 % quand l'échange vaut 10 % : chaque échange fait disparaître la contribution de deux molécules, celle qui s'est inversée et une autre qu'elle compense. Rapport : 2.

d) Chaque molécule échangée donnerait R ou S au hasard : sur 10 % échangées, 5 % de S et 5 % de R. On aurait 95 % de R et 5 % de S, un pouvoir rotatoire de 90 %, une perte de 10 % pour 10 % d'échange : rapport 1.

e) Le rapport 2 prouve que CHAQUE substitution s'accompagne d'une inversion : c'est la démonstration expérimentale de l'attaque dorsale de la SN2. Après un temps très long, les échanges se poursuivent dans les deux sens, R vers S et S vers R, jusqu'à égalité : la solution devient racémique et son pouvoir rotatoire tend vers 0.

Le fil : une inversion par échange fait perdre deux fois plus de pouvoir rotatoire qu'elle ne compte d'échanges ; une racémisation par échange n'en fait perdre qu'autant.

a) Le brome doit être axial : c'est la seule position où il est aligné, à 180°, avec des hydrogènes axiaux des carbones voisins. Un brome équatorial n'est anti-périplanaire qu'à des liaisons C-C du cycle.

b) Dans un cyclohexane 1,2-cis, un substituant est axial et l'autre équatorial : brome axial, méthyle équatorial. Le C2 porte alors un hydrogène axial, anti au brome, et le C6 aussi. Deux alcènes : le 1-méthylcyclohexène, trisubstitué, par départ du H du C2, et le 3-méthylcyclohexène par départ d'un H du C6. Le premier, le plus substitué, est majoritaire : Zaitsev s'applique.

c) Dans un cyclohexane 1,2-trans, les deux substituants sont soit tous deux équatoriaux, soit tous deux axiaux : brome axial impose méthyle axial. Le C2 n'a plus d'hydrogène axial, son hydrogène est équatorial et ne peut pas partir. Seul le C6 fournit un hydrogène axial : on obtient uniquement le 3-méthylcyclohexène. La géométrie de l'E2 passe avant la stabilité du produit.

d) Isomère cis : les deux chaises sont (Br axial, Me équatorial), 2,0 kJ/mol, et (Br équatorial, Me axial), 7,6 kJ/mol. Écart 5,6 kJ/mol : $e^{5{,}6/2{,}48}=e^{2{,}26}\approx 9{,}6$, soit $\frac{9{,}6}{10{,}6}\approx 90$ % de brome axial. Isomère trans : chaise diéquatoriale à 0, chaise diaxiale à $7{,}6+2{,}0=9{,}6$ kJ/mol : $e^{9{,}6/2{,}48}\approx 48$, soit $\frac{1}{49}\approx 2{,}0$ % de brome axial.

e) L'isomère cis réagit bien plus vite : 90 % de ses molécules sont prêtes à éliminer, contre 2 % pour le trans, qui doit passer par sa chaise la moins stable. À réactivité égale de la chaise réactive, l'écart de vitesse est de l'ordre de 45.

Le fil : sur un cyclohexane, on cherche d'abord la chaise où le groupe partant est axial, puis les hydrogènes axiaux voisins ; seuls eux décident des alcènes possibles.

a) Le magnésien arrache un deutéron : $CH_{3}CH_{2}CH_{2}MgBr+D_{2}O\rightarrow CH_{3}CH_{2}CH_{2}D+Mg(OD)Br$. On obtient le 1-deutériopropane, le deutérium sur le carbone qui portait le magnésium.

b) Le deutérium doit arriver sur le carbone central : on part du 2-bromopropane. Magnésium dans l'éther anhydre, puis $D_{2}O$ : $CH_{3}CHBrCH_{3}\rightarrow CH_{3}CH(MgBr)CH_{3}\rightarrow CH_{3}CHDCH_{3}$. C'est une méthode propre de marquage isotopique à une position choisie.

c) Diol : $n=\frac{0{,}450}{90{,}12}=4{,}99\times 10^{-3}$ mol. Méthane : $n=\frac{0{,}245}{24{,}5}=1{,}00\times 10^{-2}$ mol. Rapport : $\frac{1{,}00\times 10^{-2}}{4{,}99\times 10^{-3}}=2{,}00$. Chaque molécule porte deux hydrogènes mobiles, ceux de ses deux groupes $OH$, ce qui est cohérent avec un diol ; la masse molaire correspond au butane-1,4-diol $C_{4}H_{10}O_{2}$.

d) L'éthanol détruit le magnésien : son $OH$, de $pK_{a}$ voisin de 16, cède son proton et libère l'alcane. L'hexane et l'éthoxyéthane n'ont aucun hydrogène acide. L'éther a en plus des doublets libres sur l'oxygène, qui se lient au magnésium et stabilisent l'organomagnésien en solution : c'est pour cela qu'on l'emploie, et non l'hexane.

e) Non : dès qu'une molécule d'organomagnésien se forme, elle arrache le proton du $OH$ d'une autre molécule et se détruit. Il faut d'abord PROTÉGER l'alcool, par exemple sous forme d'éther silylé, préparer le magnésien, le faire réagir, puis déprotéger.

Le fil : un organomagnésien arrache tout hydrogène lié à un hétéroatome ; on s'en sert pour marquer un carbone au deutérium ou pour compter les hydrogènes mobiles, et on s'en protège partout ailleurs.

a) Le carbone qui porte le brome n'est lié qu'à un seul carbone : le bromure de néopentyle est PRIMAIRE. C'est pourtant le plus lent des primaires, cent mille fois plus lent que le bromoéthane.

b) $\frac{30}{1}=30$ : un seul méthyle ajouté sur le carbone attaqué divise la vitesse par 30. $\frac{1}{0{,}025}=40$ : un second méthyle la divise encore par 40.

c) $\frac{k_{1}}{k_{2}}=e^{\Delta E_{a}/RT}$, donc $\Delta E_{a}=RT\ln\frac{30}{1\times 10^{-5}}=2{,}48\times\ln(3\times 10^{6})=2{,}48\times 14{,}9\approx 37$ kJ/mol.

d) À cinétique de même ordre et concentrations égales, le temps de demi-réaction est inversement proportionnel à la constante de vitesse : $10\times\frac{1}{1\times 10^{-5}}=1\times 10^{6}$ min, soit $\frac{10^{6}}{60\times 24}\approx 694$ jours, près de deux ans. En pratique, le bromure de néopentyle ne fait pas de SN2.

e) Ce n'est pas le carbone attaqué qui est encombré, mais son voisin : le carbone en bêta porte trois méthyles, qui se dressent sur la trajectoire d'approche dorsale du nucléophile. Le 1-bromo-2-méthylpropane, avec deux méthyles en bêta, est déjà ralenti d'un facteur 30 environ ; le troisième ferme presque complètement le passage. La classe du carbone ne suffit donc pas : il faut regarder tout le volume autour de la trajectoire d'attaque.

Le fil : l'encombrement se chiffre en facteurs de vitesse, se traduit en kJ/mol par $RT\ln$, et se lit jusqu'au carbone voisin du centre attaqué.

a) Bromobenzène : $5{,}0\times 1{,}50=7{,}50$ g, soit $\frac{7{,}50}{157{,}0}=4{,}78\times 10^{-2}$ mol. Magnésium : $\frac{1{,}20}{24{,}31}=4{,}94\times 10^{-2}$ mol, un léger excès. Benzophénone : $\frac{7{,}30}{182{,}2}=4{,}01\times 10^{-2}$ mol. Le magnésien, au plus $4{,}78\times 10^{-2}$ mol, réagit mole à mole avec la cétone : la benzophénone est limitante.

b) $4{,}01\times 10^{-2}\times 260{,}3=10{,}43$ g au mieux. Rendement : $\frac{7{,}82}{10{,}43}=75{,}0$ %.

c) Le benzène vient de la destruction du magnésien par une trace d'eau : $C_{6}H_{5}MgBr+H_{2}O\rightarrow C_{6}H_{6}$. Le biphényle vient du couplage entre un magnésien déjà formé et une molécule de bromobenzène qui n'a pas encore réagi, favorisé par une concentration locale élevée de bromobenzène et par la chaleur : c'est pourquoi on l'ajoute goutte à goutte.

d) Le biphényle est un hydrocarbure apolaire, très soluble dans l'hexane. Le triphénylméthanol porte un groupe $OH$ : ses molécules sont liées entre elles par des liaisons hydrogène, et il se dissout mal dans un solvant apolaire froid. Le lavage emporte le biphényle et laisse le produit.

e) Il faut 2 équivalents. Le premier s'additionne sur l'ester, et l'intermédiaire expulse le méthanolate pour donner la benzophénone. Mais une cétone est plus réactive qu'un ester vis-à-vis du magnésien : elle consomme aussitôt un second équivalent, avant les molécules d'ester restantes. On ne peut donc pas isoler la cétone, et l'on obtient directement l'alcool tertiaire portant deux groupes identiques.

Le fil : on compte les quantités pour trouver le limitant, on explique chaque sous-produit par une réaction parasite du magnésien, et l'on sépare en jouant sur la polarité.