Exercices corrigés : l'expression du patrimoine génétique (Première spécialité SVT)

La transcription fabrique UN brin d'ARN, par complémentarité avec un seul des deux brins de l'ADN, le brin transcrit.

Piège : « identique au brin transcrit ». Complémentaire du brin transcrit, l'ARN a la séquence de l'autre brin, le brin codant, avec U à la place de T.

La protéine n'est produite qu'à l'étape suivante, la traduction : un gène ne fabrique rien par lui-même.

Chez un eucaryote, l'ADN reste dans le noyau : c'est donc dans le noyau que l'ARN est synthétisé. Les ribosomes, eux, sont dans le cytoplasme et servent à la traduction.

La phase S est celle de la réplication de l'ADN ; la transcription a lieu tout au long de la vie de la cellule, surtout en interphase.

Deux différences, qu'il faut citer toutes les deux : le sucre de l'ARN est le ribose (le désoxyribose pour l'ADN), et l'ARN porte l'uracile U là où l'ADN porte la thymine T.

L'ARN est en général simple brin : la double hélice est celle de l'ADN, et les deux acides nucléiques ont un groupement phosphate.

Un codon est un triplet de nucléotides de l'ARNm. Il désigne un acide aminé ou, pour trois d'entre eux (UAA, UAG, UGA), l'arrêt de la lecture.

Piège : confondre le codon, qui appartient à l'ARNm, et l'acide aminé, qui appartient à la protéine. Trois nucléotides donnent un acide aminé, pas trois.

Le code génétique est la table de correspondance entre codons et acides aminés. Elle est la même, à de rares variantes près (dans les mitochondries ou chez quelques micro-organismes, hors programme), chez les bactéries, les plantes et les animaux.

Ce sont les gènes et les protéines qui diffèrent d'une espèce à l'autre ; la règle de lecture, elle, est partagée. C'est ce qui permet de faire produire une protéine humaine par une bactérie (exercice 9).

Il y a $4^{3}=64$ codons pour 20 acides aminés et le signal d'arrêt : plusieurs codons désignent donc souvent le même acide aminé (six pour la leucine, un seul pour la méthionine).

Piège : croire qu'un codon peut désigner plusieurs acides aminés. Ce serait un code ambigu, et la traduction ne donnerait pas une protéine définie.

Les deux cellules proviennent, par mitoses successives, de la même cellule-œuf : elles possèdent les mêmes gènes, à quelques exceptions près (mutations somatiques). L'érythroblaste exprime le gène de la bêta-globine, le neurone ne l'exprime pas.

Leur nombre de chromosomes est le même (46). Leur phénotype diffère parce que leurs ARN et leurs protéines diffèrent.

Le phénotype d'une cellule est l'ensemble de ses caractères, qui dépendent des protéines et des ARN qu'elle contient. Il dépend du génotype ET de son expression, réglée par des facteurs internes (le développement) et externes (le milieu, comme les UV pour un mélanocyte, exercice 5).

Piège : « ses seuls gènes ». Un même génotype peut donner des phénotypes différents selon le milieu.

1 est l'ADN, une double hélice, dont la région surlignée est le gène HBB. 2 est le pré-ARNm, simple brin, synthétisé face au gène. 3 est l'ARNm, plus court que le pré-ARNm.

Piège : appeler ARNm tout ARN du noyau. Le premier ARN formé est un pré-ARNm ; il devient ARNm après sa maturation.

4 est un pore de l'enveloppe nucléaire, qui est double : c'est par ces pores que l'ARNm passe dans le cytoplasme. 5 est un ribosome, posé sur l'ARNm. 6 est la chaîne d'acides aminés qui s'allonge : la protéine en cours de synthèse. 7 est le cytoplasme.

Le schéma ne montre qu'un ribosome. Dans une vraie cellule, plusieurs ribosomes lisent souvent le même ARNm en même temps.

A, de l'ADN au pré-ARNm : la transcription, synthèse d'ARN par complémentarité avec le brin transcrit.

B, du pré-ARNm à l'ARNm : la maturation. Le schéma montre que des portions du pré-ARNm (en gris) ne se retrouvent pas dans l'ARNm ; le détail de ce processus est hors programme.

C, de l'ARNm à la protéine : la traduction, lecture de l'ARNm codon par codon par le ribosome, dans le cytoplasme.

Je vois que l'ADN reste dans le noyau et que l'ARNm passe dans le cytoplasme. Je sais que l'ARNm est une copie de la séquence d'un gène.

J'en déduis que la cellule garde son ADN à l'abri, dans le noyau, et n'envoie vers le cytoplasme que des copies, produites en autant d'exemplaires qu'il le faut.

L'information est conservée dans le noyau, dans la séquence de l'ADN ; elle est convertie en séquence d'acides aminés dans le cytoplasme, lors de la traduction.

Le gène HBB n'est présent qu'en deux exemplaires par cellule (un par chromosome 11), mais il peut être transcrit de très nombreuses fois.

La cellule peut donc régler la production de bêta-globine à plusieurs niveaux : la fréquence de la transcription, la maturation, la durée de vie de l'ARNm dans le cytoplasme. Plus il y a d'ARNm à lire, plus la protéine est produite.

C'est l'intérêt d'un intermédiaire : l'information est stable, son expression est réglable. Un érythroblaste transcrit massivement HBB ; un neurone de la même personne ne le transcrit presque pas (exercice 5).

À chacune des $15$ positions, on a le choix entre $4$ nucléotides, indépendamment des autres positions :

Un fragment de $15$ nucléotides, très court pour un gène, peut donc s'écrire de plus d'un milliard de façons.

Piège : calculer $4\times 15=60$. On multiplie les possibilités position après position, on ne les additionne pas.

Avec $k$ bits on écrit $2^{k}$ messages. On cherche $k$ tel que $2^{k}=4^{15}$. Or $4^{15}=(2^{2})^{15}=2^{30}$, donc $k=30$.

Un nucléotide porte autant d'information que deux bits : quatre symboles valent deux chiffres binaires ($2^{2}=4$).

À chacune des $5$ positions du peptide, on a $20$ acides aminés possibles :

Les $15$ nucléotides permettent $1{,}07$ milliard de séquences, mais il n'y a que $3{,}2$ millions de peptides de $5$ acides aminés : il y a beaucoup plus de séquences que de peptides.

En excluant les codons stop, il reste $61$ codons par position, donc $61^{5}$ séquences de $5$ codons, pour $20^{5}$ peptides :

En moyenne, environ $264$ séquences différentes donnent le même peptide. C'est la redondance du code génétique : plusieurs codons désignent le même acide aminé. Elle explique qu'une substitution de nucléotide puisse rester sans effet sur la protéine (mutation silencieuse, chapitre des mutations).

On passe par le logarithme décimal pour écrire la puissance de $10$ :

Ce nombre dépasse de très loin le nombre d'atomes de l'Univers observable, estimé à environ $10^{80}$ : la diversité possible des protéines est sans commune mesure avec celle qui existe.

La séquence codante compte $146+1+1=148$ codons, soit $148\times 3=444$ nucléotides.

Le code génétique est la règle de lecture : une table fixe de $64$ codons, la même chez presque tous les êtres vivants. L'information génétique est le contenu : LA séquence particulière de $444$ nucléotides du gène HBB, choisie parmi $4^{444}$ possibles.

Le code ne change pas d'un gène à l'autre ; l'information, si. C'est comme un alphabet et un texte : connaître l'alphabet ne dit pas ce que le texte raconte.

L'ARNm se construit par complémentarité avec le brin transcrit : A en face de T, U en face de A, G en face de C, C en face de G. On lit le brin transcrit de 3′ vers 5′ et l'ARNm se forme de 5′ vers 3′ :

ARNm : 5′ AUG GUG CAC CUG ACU CCU GAG GAG AAG 3′

C'est exactement la séquence du brin codant, avec U à la place de T. C'est d'ailleurs pourquoi on l'appelle brin codant : il se lit comme l'ARNm.

Piège : recopier le brin transcrit en remplaçant T par U (UAC CAC...). C'est la séquence complémentaire de l'ARNm, et toute la traduction devient fausse.

On découpe l'ARNm en codons à partir du premier nucléotide et on lit chaque codon dans le tableau :

AUG Met, GUG Val, CAC His, CUG Leu, ACU Thr, CCU Pro, GAG Glu, GAG Glu, AAG Lys.

Le troisième acide aminé est l'histidine (His), le septième l'acide glutamique (Glu). Le fragment compte $27$ nucléotides, donc $27\div 3=9$ codons et $9$ acides aminés.

Le codon AUG, qui désigne la méthionine, est le codon initiateur : la traduction commence par lui. Le septième codon, GAG, est celui que l'exercice 10 retrouvera modifié chez les personnes atteintes de drépanocytose.

Ligne 1 : le pas vaut 3, la boucle saute d'un codon au suivant (i vaut 0, 3, 6...). La borne len(arnm) - 2 garantit qu'il reste trois bases à lire.

Ligne 2 : arnm[i : i + 3] extrait les trois bases du codon ; la borne de droite est exclue en Python.

Ligne 3 : break interrompt la boucle au codon stop, qui ne correspond à aucun acide aminé. Écrire return proteine conviendrait aussi.

Ce programme reproduit l'algorithme de la traduction : lire trois nucléotides, chercher l'acide aminé dans la table, l'ajouter, recommencer, s'arrêter au codon stop.

Les codons sont AUG (Met), GUG (Val), puis UAG, un codon stop : la boucle s'arrête. La liste renvoyée est ['Met', 'Val'] : 2 acides aminés. Le codon CAC, placé après le stop, n'est jamais lu.

Piège : traduire aussi ce qui suit le codon stop. Dans la cellule comme dans le programme, la lecture s'arrête là.

Avec range(1, ...), le premier codon lu est formé des bases 2, 3 et 4 : UGG. La lecture est décalée d'un nucléotide sur toute la longueur.

Avec le code complet, on lit UGG Trp, UGC Cys, ACC Thr, puis UGA, un codon stop : une protéine de trois acides aminés, sans rapport avec la bêta-globine.

La cellule lit l'ARNm dans un seul cadre, fixé par le codon initiateur AUG. C'est pourquoi l'insertion ou la perte d'un seul nucléotide, qui décale le cadre, a en général un effet bien plus grave qu'une substitution.

L'idée directrice est l'expression des gènes. Toutes ces cellules possèdent les mêmes gènes, puisqu'elles proviennent de la même cellule-œuf par mitoses, qui sont des reproductions conformes ; et elles lisent tous le même code génétique. Ce qui les distingue, c'est l'ensemble des gènes qu'elles transcrivent et traduisent.

Un plan possible.

Introduction : définir le génotype (l'ensemble des allèles d'un individu) et le phénotype (l'ensemble de ses caractères, observables à l'échelle de la molécule, de la cellule et de l'organisme). Poser le problème : comment des cellules au génotype identique peuvent-elles être si différentes ?

Partie 1, un même génotype dans toutes les cellules : la cellule-œuf se divise par mitoses ; la réplication semi-conservative puis la mitose donnent à chaque cellule une copie de l'ADN. À quelques exceptions près (mutations somatiques, hématie mûre qui a perdu son noyau), un neurone et un érythroblaste ont donc les mêmes gènes. Le document 1 le rappelle : les quatre gènes sont présents dans les quatre cellules.

Partie 2, une expression différente des gènes : un gène ne s'exprime que s'il est transcrit en ARNm, dans le noyau, puis traduit en protéine dans le cytoplasme. Chaque type cellulaire transcrit une partie seulement de ses gènes : l'érythroblaste produit l'ARNm de la bêta-globine, la cellule bêta celui de l'insuline, le mélanocyte celui de la tyrosinase (document 1). Certains gènes, comme celui de l'actine, sont exprimés partout. Les protéines produites font le phénotype de la cellule : une hématie pleine d'hémoglobine, une cellule qui sécrète une hormone, une cellule qui fabrique un pigment. Cette spécialisation est réglée par des facteurs internes, au cours du développement de l'embryon.

Partie 3, un facteur externe modifie l'expression : après une exposition aux UV, la quantité d'ARNm de la tyrosinase des mélanocytes est multipliée par environ $4$ en $24$ heures, puis revient vers sa valeur de départ (document 2). Plus de tyrosinase, c'est plus de mélanine : c'est le bronzage, un phénotype qui change sans que le génotype change. L'étape intermédiaire de l'ARNm rend cette régulation possible.

Conclusion : le phénotype d'une cellule résulte de l'ensemble des produits de son ADN, ARN et protéines. Il dépend du génotype ET de son expression, réglée par le développement et par l'environnement. Ouverture possible : une même personne bronze ou non selon son exposition, un même gène de la tyrosinase ne s'exprime que dans les mélanocytes.

Vocabulaire attendu : génotype, phénotype, gène, allèle, mitose, transcription, ARNm, traduction, protéine, expression d'un gène, régulation, facteur interne, facteur externe.

Grille courte : organisation (introduction qui pose le problème, deux ou trois parties, conclusion qui y répond) ; exactitude et complétude (même génotype, transcription et traduction, expression différentielle, régulation par le milieu) ; exemples (au moins un type cellulaire et l'exemple des UV) ; vocabulaire précis.

Piège : écrire que « le mélanocyte possède le gène de la tyrosinase et pas le neurone ». Les deux le possèdent ; seul le mélanocyte l'exprime.

L'uracile est une base propre à l'ARN : l'ADN porte la thymine à sa place. L'uridine radioactive n'est donc incorporée que dans l'ARN en cours de synthèse, et la radioactivité localise l'ARN fabriqué pendant les 15 minutes du marquage.

C'est le principe d'un marquage spécifique : choisir un précurseur qui n'entre que dans la molécule étudiée.

À $15$ min, à la fin du marquage, $92\ \%$ de la radioactivité est dans le noyau. À $90$ min, $70\ \%$ est dans le cytoplasme.

Les deux parts se complètent : $100-92=8\ \%$ dans le cytoplasme à $15$ min, $100-70=30\ \%$ dans le noyau à $90$ min.

À $45$ min, le noyau garde encore $62\ \%$ de la radioactivité ; à $60$ min, il n'en garde plus que $47\ \%$, et le cytoplasme $53\ \%$. Les courbes se croisent donc entre $45$ et $60$ minutes, vers $57$ minutes en interpolant.

Piège : répondre « à 60 minutes » en lisant seulement les points. Le croisement se situe entre deux mesures, et c'est l'intervalle qu'on peut affirmer.

Je vois que la radioactivité, d'abord presque toute dans le noyau, y diminue tandis qu'elle augmente dans le cytoplasme, alors qu'aucune nouvelle radioactivité n'est fournie après $15$ minutes.

Je sais que l'uridine marque seulement l'ARN, et que l'ADN ne quitte pas le noyau.

J'en déduis qu'un ARN est synthétisé dans le noyau, puis passe dans le cytoplasme. Comme la radioactivité n'est plus fournie, ce n'est pas un ARN nouveau fabriqué dans le cytoplasme : c'est le même ARN qui change de compartiment.

Piège : conclure « l'ARN est fabriqué dans le cytoplasme » parce que la radioactivité y augmente. Le marquage est terminé à 15 minutes : ce qui augmente ensuite vient du noyau.

La baisse due à la ribonucléase vaut $100-6=94\ \%$. La désoxyribonucléase, elle, ne fait baisser la synthèse que de $3\ \%$, un écart faible qu'on peut attribuer à la variabilité de la mesure.

Une seule variable change à chaque fois, la molécule détruite, et l'extrait complet sert de témoin. Détruire les ARN arrête presque la synthèse ; détruire l'ADN ne la gêne pas.

Conclusion : dans le cytoplasme, la synthèse des protéines a besoin d'un ARN, pas de l'ADN.

Mise en relation : le document 1 montre qu'un ARN fabriqué dans le noyau, au contact de l'ADN, passe dans le cytoplasme ; le document 2 montre que la synthèse des protéines du cytoplasme exige un ARN. Un ARN fait donc le lien entre l'ADN, qui reste dans le noyau, et les protéines, fabriquées dans le cytoplasme : c'est l'hypothèse de l'ARN messager.

Ce que ces documents ne permettent pas d'affirmer : la ribonucléase détruit TOUS les ARN, y compris ceux des ribosomes, et le marquage ne distingue pas les catégories d'ARN (hors programme). Ils montrent qu'un ARN migre et qu'un ARN est nécessaire, sans prouver que c'est le même. Il faudra des expériences de plus, celles de l'exercice 7, pour montrer qu'un ARN dicte la séquence de la protéine.

Le tube sans ARN ajouté est le témoin. Il mesure l'incorporation qui se produit sans l'ARN de synthèse : quelques dizaines de coups par minute, un bruit de fond. Seul un écart net à ce témoin peut être attribué à l'ARN ajouté.

Une seule variable change d'un tube à l'autre : l'ARN ajouté.

$\dfrac{3920}{40}=98$ : avec le poly-U, l'extrait incorpore $98$ fois plus de phénylalanine que sans ARN. Avec ce même poly-U, la lysine ($42$) et la proline ($33$) restent au niveau du témoin.

Le poly-U ne stimule donc pas la synthèse en général : il dirige l'incorporation d'UN acide aminé précis.

Le poly-U, qui ne contient que des codons UUU, donne un polypeptide de phénylalanine : UUU désigne Phe. De même AAA désigne la lysine (Lys) et CCC la proline (Pro).

C'est le premier mot du code déchiffré, en 1961 : la preuve qu'une séquence d'ARN dicte une séquence d'acides aminés.

Lu par deux nucléotides, UCUCUC... se découpe en UC UC UC... (ou CU CU CU... si l'on commence à la deuxième base) : un seul mot répété, donc un polypeptide fait d'un seul acide aminé.

Lu par trois, il se découpe en UCU CUC UCU CUC... : deux mots qui alternent, donc deux acides aminés en alternance. C'est ce qu'on observe : Ser (UCU) et Leu (CUC).

Le résultat est incompatible avec un code à deux nucléotides et compatible avec un code à trois, lu sans chevauchement.

Piège : conclure ici « le code est à trois lettres, c'est prouvé ». Un motif de deux lettres répété, lu par n'importe quel nombre IMPAIR, donnerait aussi une alternance ; c'est l'ensemble des expériences, avec celle du poly-UUC, qui impose le triplet.

L'ARN UUCUUCUUC... se découpe de trois façons selon la base où la lecture commence :

depuis la première base : UUC UUC UUC... qui donne un polypeptide de Phe ;

depuis la deuxième : UCU UCU UCU... qui donne un polypeptide de Ser ;

depuis la troisième : CUU CUU CUU... qui donne un polypeptide de Leu.

Trois polypeptides, chacun d'un seul acide aminé : c'est exactement le document 3. Avec un motif de trois bases, chaque cadre de lecture répète un seul codon, ce qui confirme une lecture par triplets.

Les codons déchiffrés avec un extrait de bactérie (UUU, CCC, AAA...) appartiennent à la même table que celle qui sert à traduire l'ARNm du gène HBB humain : GAG y désigne aussi l'acide glutamique. Cela suggère que la bactérie et la cellule humaine utilisent le même code génétique.

Ce n'est pas encore une preuve : ces expériences utilisent des ARN artificiels dans un tube, et ne disent rien de la lecture d'un vrai gène dans une cellule vivante d'une autre espèce. Pour le montrer, il faut faire produire par un organisme la protéine d'un autre, et vérifier qu'elle est identique : c'est la transgénèse de l'exercice 9.

Faux. L'ARNm est construit par complémentarité avec le brin transcrit ; il a donc la séquence du brin codant, avec U à la place de T.

Phrase juste : « L'ARNm est complémentaire du brin transcrit et reproduit la séquence du brin codant, U remplaçant T. »

Sur le début du gène HBB (exercice 4), le brin transcrit commence par TAC, le brin codant par ATG et l'ARNm par AUG.

Vrai. Il existe $64$ codons pour $20$ acides aminés et le signal d'arrêt : le code est redondant. La leucine a six codons, la sérine aussi ; la méthionine et le tryptophane n'en ont qu'un.

L'inverse est faux : un codon désigne toujours un seul acide aminé.

Faux. Toutes les cellules possèdent le gène de l'insuline, mais seules les cellules bêta des îlots du pancréas le transcrivent et le traduisent en quantité notable.

Phrase juste : « Toutes les cellules possèdent le gène de l'insuline, mais seules les cellules bêta du pancréas l'expriment et fabriquent l'hormone. »

C'est le cas général : chaque type cellulaire n'exprime qu'une partie de ses gènes (document 1 de l'exercice 5).

Vrai, à condition que la séquence soit accompagnée des signaux qui déclenchent sa transcription chez la bactérie. Le code génétique étant le même, la bactérie lit les codons de la méduse avec les mêmes correspondances et fabrique la même séquence d'acides aminés (exercice 9).

Ce n'est pas un tour de laboratoire isolé : l'essentiel de l'insuline des diabétiques est aujourd'hui produit ainsi, par des bactéries ou des levures qui ont reçu la séquence codante humaine.

Faux. Le phénotype dépend du génotype ET de l'expression des gènes, qui varie selon le type de cellule et selon le milieu. Le bronzage en est l'exemple : les UV augmentent l'expression du gène de la tyrosinase, sans changer aucun gène (exercice 5).

Phrase juste : « Le phénotype résulte de l'interaction entre le génotype et l'environnement, par l'intermédiaire de l'expression des gènes. »

Piège : la formule « le gène de la couleur de peau ». Plusieurs gènes interviennent, et leur expression dépend du milieu.

Le lot B a reçu le plasmide sans la séquence de la GFP : il ne diffère du lot C que par cette séquence. C'est donc lui le témoin qui montre que le plasmide seul ne rend pas fluorescent ($14$ contre $12$ pour le lot A, un écart négligeable).

Le lot A, sans plasmide, mesure la fluorescence propre des bactéries : c'est un second témoin, moins précis pour cette question.

$\dfrac{860}{14}\approx 61{,}4$ : la fluorescence du lot C est environ $61$ fois plus forte que celle du lot B.

Seule la présence de la séquence de la GFP sépare les deux lots : c'est elle qui rend les bactéries fluorescentes.

Un acide aminé correspond à un codon de trois nucléotides, et la lecture s'arrête sur un codon stop :

$3\times 238+3=717$ nucléotides

C'est un minimum : il ne compte que la partie codante, sans les séquences qui l'encadrent et qui déclenchent la transcription.

Je vois que le lot D, qui porte pourtant la séquence de la GFP, n'est pas plus fluorescent que les témoins ($20$). Je sais que la rifampicine bloque la transcription chez la bactérie.

J'en déduis que, sans transcription de la séquence en ARNm, aucune GFP n'est produite. La fluorescence du lot C ne vient donc pas d'une protéine apportée avec le plasmide, qui est de l'ADN : elle vient d'une GFP que la bactérie fabrique elle-même, par transcription puis traduction de la séquence introduite.

Piège : oublier que la rifampicine est un antibiotique et attribuer la faible fluorescence à la mort des bactéries. L'énoncé compare les lots à densité de bactéries égale : c'est cette précision qui permet de conclure.

Le document 2 montre que la GFP des bactéries a les $238$ acides aminés de celle de la méduse, dans le même ordre, et la même fluorescence, à $509$ nm.

La bactérie a donc traduit chaque codon de la séquence de méduse en l'acide aminé que la méduse elle-même y lit : les deux organismes, si éloignés, utilisent la même correspondance entre codons et acides aminés.

C'est l'universalité du code génétique, que suggéraient les extraits bactériens de l'exercice 7 et que la transgénèse démontre dans une cellule vivante. La découverte et l'usage de la GFP ont valu le prix Nobel de chimie 2008 à Osamu Shimomura, Martin Chalfie et Roger Tsien.

La protéine X n'est produite qu'avec la GFP qui lui est accolée : la fluorescence révèle donc les cellules où le gène X est exprimé.

Toutes les cellules de l'embryon possèdent le gène X, puisqu'elles viennent de la même cellule-œuf ; seules celles du cœur en formation l'expriment. L'expression de X est régulée au cours du développement, par des facteurs internes à l'organisme.

La GFP sert ainsi de marqueur : elle rend visible, dans un organisme vivant, où et quand un gène s'exprime. On suppose, dans ce modèle, que la GFP accolée ne modifie pas l'expression du gène X.

Les deux séquences ne diffèrent qu'en un point : le nucléotide n° $20$, A dans l'allèle A, T dans l'allèle S. La longueur ne change pas : c'est une substitution.

Piège : compter les nucléotides à partir de $0$ ou oublier les écarts entre codons. Le n° $20$ est le deuxième nucléotide du septième codon ($3\times 6+2=20$).

On passe à l'ARNm (même séquence que le brin codant, U à la place de T) : GAG pour l'allèle A, GUG pour l'allèle S. D'après le tableau, GAG désigne l'acide glutamique (Glu) et GUG la valine (Val).

Les huit autres codons sont identiques : les deux bêta-globines ne diffèrent que par un acide aminé sur $146$. Les laboratoires parlent de la mutation « Glu6Val » : la méthionine initiale est retirée de la chaîne mature, et ce septième codon code donc le sixième acide aminé.

À $4$ kPa, $60\ \%$ des hématies d'un individu HbS/HbS sont falciformes, contre $8\ \%$ chez un individu HbA/HbS.

Baisse relative de l'hémoglobine : $\dfrac{140-80}{140}\times 100\approx 42{,}9\ \%$.

Durée de vie : $\dfrac{120}{20}=6$ au moins (et $8$ si l'on prend $15$ jours). Les hématies d'un individu HbS/HbS sont détruites au moins $6$ fois plus vite.

Démarche attendue.

Échelle moléculaire (documents 1 et tableau) : je vois une seule différence entre les allèles, la substitution du nucléotide $20$. Je sais que l'ARNm reproduit la séquence du brin codant et qu'il est traduit codon par codon. J'en déduis que le septième codon passe de GAG à GUG, et que la bêta-globine S porte une valine à la place d'un acide glutamique. D'après l'introduction, cette protéine modifiée s'assemble en fibres quand elle manque de dioxygène : c'est le phénotype moléculaire.

Échelle cellulaire (documents 2 et 3) : les fibres rigides déforment l'hématie en faucille. Le document 3 montre que cette déformation dépend de la pression en dioxygène : chez un individu HbS/HbS, $3\ \%$ des hématies sont falciformes à $13$ kPa et $60\ \%$ à $4$ kPa. Dans le sang veineux, à $5$ kPa, une part importante l'est déjà.

Échelle de l'organisme (document 4) : les hématies déformées sont détruites vite (durée de vie au moins $6$ fois plus courte), d'où une hémoglobine abaissée de $43\ \%$ environ, l'anémie et la fatigue ; rigides, elles bouchent les petits vaisseaux, d'où les crises douloureuses.

Rôle de l'environnement : le même génotype HbS/HbS donne plus ou moins d'hématies falciformes selon le dioxygène disponible. Le génotype HbA/HbS en est l'exemple le plus net : sans symptôme en général ($1\ \%$ d'hématies falciformes à $13$ kPa), il peut entraîner des troubles en manque sévère de dioxygène ($30\ \%$ à $2$ kPa).

Conclusion : la drépanocytose relie les trois échelles du phénotype. Une substitution d'un nucléotide change un acide aminé de la bêta-globine (molécule), ce qui déforme les hématies quand le dioxygène manque (cellule), d'où l'anémie et les obstructions vasculaires (organisme). Le phénotype dépend du génotype ET de l'environnement.

Piège : écrire que « la mutation fabrique des hématies en faucille ». Le gène ne fabrique que l'ARNm puis la protéine ; c'est la protéine modifiée, dans un milieu pauvre en dioxygène, qui déforme la cellule.