Exercices corrigés : mutations de l'ADN et variabilité génétique (Première spécialité SVT)

Une mutation est une modification de la séquence des nucléotides de l'ADN.

Une protéine modifiée par le milieu (une protéine dénaturée par la chaleur, par exemple) n'est pas une mutation : l'ADN n'a pas changé. Un allèle n'est pas forcément « malade » : beaucoup de mutations n'ont aucun effet visible.

Les mutations spontanées surviennent au hasard, surtout par des erreurs de l'ADN polymérase lors de la réplication, et aussi par des altérations de l'ADN en dehors de toute réplication.

Piège : écrire qu'une mutation apparaît « pour » adapter l'organisme. Elle n'a pas de but ; c'est le milieu qui, ensuite, peut favoriser ou non les individus qui la portent.

Elles concernent tout l'ADN, codant ou non : la notion d'allèle s'applique à tout segment d'ADN.

Un agent mutagène augmente la fréquence des mutations. Il ne vise aucun gène particulier : les mutations qu'il induit restent réparties au hasard.

Il ne rend rien héréditaire : c'est la cellule touchée, somatique ou germinale, qui décide de la transmission. Et l'ADN peut être endommagé hors de la réplication, ce que font justement les UV.

La peau est faite de cellules somatiques. La mutation est recopiée à chaque mitose dans les cellules issues de la cellule mutée : elle forme un clone, et ne touche ni les autres cellules ni les cellules reproductrices.

Piège : croire qu'une mutation acquise au cours de la vie se transmet aux enfants. Seule une mutation d'une cellule de la lignée germinale peut l'être.

Les allèles sont les versions d'un même gène, qui diffèrent par leur séquence de nucléotides. Ils occupent la même position sur les chromosomes homologues.

Les deux chromatides d'un chromosome dupliqué sont, sauf erreur, identiques : ce sont des copies, pas des allèles. Deux allèles peuvent coder la même protéine si leur différence est silencieuse.

Le code génétique est redondant : un même acide aminé est souvent codé par plusieurs triplets. Une substitution peut donc ne rien changer à la protéine : on la dit silencieuse.

Elle peut aussi remplacer un acide aminé (faux-sens) ou créer un triplet stop (non-sens). Elle ne décale jamais le cadre de lecture, puisque la longueur ne change pas.

La lecture se fait par triplets à partir du triplet d'initiation. Un nucléotide ajouté décale toute la lecture qui suit : les triplets lus en aval sont différents, et un triplet stop apparaît souvent plus tôt.

Piège : penser qu'une insertion d'un seul nucléotide est une « petite » mutation. Son effet est en général bien plus grand que celui d'une substitution.

À la réplication suivante, le brin qui porte l'erreur sert de modèle : la base erronée reçoit sa partenaire complémentaire, et la paire modifiée est alors présente sur les deux brins d'une des molécules filles.

La mutation est ensuite recopiée à chaque division, dans les seules cellules issues de la cellule touchée, et non dans tout l'organisme.

On compare chaque allèle à la référence, colonne par colonne, en partant du premier nucléotide.

Allèle 1 : le triplet GCT devient GCC, le nucléotide de rang 6 est modifié (T devient C).

Allèle 2 : le triplet GGA devient AGA, au rang 19 (G devient A).

Allèle 3 : le triplet CAG devient TAG, au rang 13 (C devient T).

Les allèles 1, 2 et 3 ont la même longueur que la référence (24 nucléotides) et un seul nucléotide remplacé : ce sont des substitutions.

L'allèle 4 compte 25 nucléotides : un C a été ajouté entre les rangs 11 et 12 de la référence, c'est une insertion.

L'allèle 5 compte 21 nucléotides : le triplet TTC (rangs 16 à 18) a disparu, c'est une délétion de trois nucléotides.

Piège : chercher une différence « lettre à lettre » sur l'allèle 4. Après l'insertion, toutes les colonnes semblent différer ; c'est la longueur qui révèle la nature de la mutation.

On découpe chaque brin codant en triplets à partir de ATG et on lit le document 2.

Référence : Met, Ala, Trp, Lys, Gln, Phe, Gly, Tyr.

Allèle 2 : la même suite, sauf l'acide aminé de rang 7, Arg au lieu de Gly.

Allèle 3 : Met, Ala, Trp, Lys, puis le triplet TAG, qui est un signal stop. La protéine s'arrête à 4 acides aminés.

Allèle 1 : GCC code l'alanine, comme GCT. La protéine est identique : mutation silencieuse.

Allèle 2 : un acide aminé est remplacé par un autre : mutation faux-sens.

Allèle 3 : un triplet stop apparaît, la protéine est raccourcie : mutation non-sens.

Allèle 4 : à partir du rang 12, les triplets sont lus décalés : Asn, Thr, Val, Arg, Ile au lieu de Lys, Gln, Phe, Gly, Tyr. C'est un décalage du cadre de lecture.

Allèle 5 : la phénylalanine manque, tout le reste est conservé : un acide aminé en moins, sans décalage.

La lecture se fait par groupes de trois nucléotides. Une insertion d'UN nucléotide déplace la frontière de tous les triplets suivants : chaque acide aminé situé après elle est susceptible de changer, et un triplet stop apparaît souvent plus loin.

Une délétion de TROIS nucléotides retire exactement un triplet : le cadre de lecture est rétabli juste après, et la protéine ne perd qu'un acide aminé.

Ce n'est donc pas le nombre de nucléotides touchés qui fait la gravité d'une mutation, mais sa nature et sa position dans la séquence.

La correction en tableau ci-dessous récapitule les cinq allèles.

Élément 1 : le brin parental, qui a servi de modèle (bleu marine).

Élément 2 : le brin néoformé, fabriqué par l'ADN polymérase en face du brin parental.

Élément 3 : le mésappariement, un T placé en face d'un G au lieu d'un C. Les deux bases ne sont pas complémentaires : c'est l'erreur de réplication.

Élément 4 : la paire T-A de la molécule fille du cas Y, qui remplace la paire C-G d'origine : c'est la mutation.

Piège : nommer « mésappariement » l'élément 4. Les deux bases y sont complémentaires ; c'est justement pour cela que plus rien ne signale l'erreur.

Dans le cas X, le C attendu a remplacé le T : la séquence d'origine est rétablie. C'est une réparation conforme.

Dans le cas Y, l'erreur n'a pas été corrigée avant la réplication suivante. Les deux brins se séparent et chacun sert de modèle : le brin parental, avec son G, reçoit un C, et donne une molécule conforme ; le brin erroné, avec son T, reçoit un A complémentaire.

La molécule fille issue du brin erroné porte donc une paire T-A au lieu de C-G sur ses DEUX brins : la mutation est installée.

Nombre d'erreurs = nombre de paires copiées $\times$ fréquence d'erreur :

$6{,}4\times 10^{9}\times 10^{-5}=6{,}4\times 10^{4}=64\,000$ erreurs à chaque réplication, avant toute correction.

Après corrections : $6{,}4\times 10^{9}\times 10^{-10}=0{,}64$ erreur par réplication, soit moins d'une mutation nouvelle par cellule et par division, en moyenne.

Facteur : $\dfrac{10^{-5}}{10^{-10}}=10^{5}$. Les corrections divisent le nombre d'erreurs par cent mille.

Ces valeurs sont des ordres de grandeur : la fréquence réelle varie selon les régions de l'ADN et le type de cellule.

$30\times 0{,}64=19{,}2$ : environ 19 mutations par réplication.

Ces mutations sont réparties au hasard dans tout le génome. Un agent mutagène augmente la FRÉQUENCE des mutations ; il ne crée pas une mutation précise dans un gène donné.

Piège : écrire que « les UV mutent le gène de la couleur ». Ils augmentent le nombre de mutations partout, et on ne remarque que celles qui changent un caractère observé.

Une fois la paire mutée installée sur les deux brins, la cellule n'a plus de « modèle » de la séquence d'origine : à chaque réplication, la paire mutée est recopiée comme toutes les autres.

Chaque mitose transmet aux deux cellules filles une copie identique de l'ADN. Toutes les cellules issues de la cellule touchée portent la mutation : elles forment un clone.

La cellule mutée a encore deux divisions devant elle : elle donne 2 cellules, puis 4. Après quatre divisions, la lignée compte $2^{4}=16$ cellules.

Fraction mutée : $\dfrac{4}{16}=\dfrac{1}{4}=0{,}25$.

Méthode : je vois une cellule mutée sur quatre à la deuxième division ; je sais qu'une mutation est recopiée dans toutes les cellules filles ; j'en déduis qu'elle occupe le quart de la lignée à toute étape suivante.

La tache occupe $\dfrac{25}{800}=\dfrac{1}{32}$ de l'œil.

Si toutes les cellules se divisent au même rythme, le clone garde la fraction qu'il avait au départ : 1 cellule sur 32. L'œil en formation comptait donc 32 cellules quand la mutation est survenue.

Or $2^{5}=32$ : la mutation est survenue après cinq divisions à partir d'une cellule.

Cette estimation repose sur un modèle : divisions synchrones et aucune mort cellulaire. Elle donne un ordre de grandeur, pas une date exacte.

La cellule ne possédait qu'un allèle fonctionnel. Si cet allèle subit une mutation qui le rend non fonctionnel, la cellule et toutes ses descendantes ne fabriquent plus le pigment : leurs ommatidies sont blanches.

La mutation est survenue dans une cellule de l'œil, une cellule somatique : c'est une mutation somatique. Le reste de l'œil, qui n'en descend pas, reste rouge.

Non. Les cellules de l'œil ne participent pas à la reproduction : une mutation somatique reste dans le clone qu'elle a formé et disparaît avec l'individu.

Une mutation plus précoce touche une cellule qui a plus de divisions devant elle : son clone est plus grand, et la tache aussi.

Piège : croire que la couleur de l'œil d'une mère se « transmet » telle quelle. Ce qui est transmis, ce sont les allèles des cellules reproductrices.

Proportion : $\dfrac{3}{60}=0{,}05$, soit 5 % des descendants.

Le nouvel allèle est absent des deux parents : c'est une mutation nouvelle. Elle est présente dans les cellules reproductrices du mâle : elle est survenue dans sa lignée germinale, c'est une mutation germinale.

Trois descendants la partagent : elle est probablement apparue dans une cellule de la lignée germinale qui a ensuite formé un petit clone de cellules à l'origine de plusieurs spermatozoïdes. Une mutation germinale est potentiellement héréditaire : elle peut passer à toutes les générations suivantes.

Une mutation est un accident aléatoire de la séquence. Un agent mutagène en augmente la fréquence, il n'en décide ni le lieu ni l'effet. Les deux autres idées sont des contresens du chapitre : une mutation n'a pas de but, et des mutations spontanées surviennent sans aucun mutagène.

Plan possible, en trois parties précédées d'une introduction et suivies d'une conclusion.

Introduction : les individus d'une espèce ne portent pas tous les mêmes versions des gènes, ou allèles ; le gène ABO en compte plusieurs centaines dans l'espèce humaine. D'où viennent-ils, et comment se transmettent-ils ?

I. L'origine des mutations. Lors de la réplication semi-conservative, l'ADN polymérase associe les bases complémentaires, mais commet de rares erreurs, au hasard. L'ADN peut aussi être altéré hors réplication. Des agents mutagènes, physiques (rayons UV, rayons X) ou chimiques (certaines molécules), augmentent la fréquence de ces altérations.

II. Réparation ou mutation. Des systèmes de réparation, qui font intervenir des enzymes, corrigent la plupart des erreurs. Si la réparation n'est pas conforme, la modification persiste : à la réplication suivante, elle est recopiée sur les deux brins, puis transmise lors de chaque division. Une mutation crée un nouvel allèle : substitution, insertion ou délétion, aux effets variés (silencieuse, faux-sens, non-sens, décalage du cadre de lecture). Exemple : l'allèle O le plus fréquent diffère d'un allèle A surtout par la délétion d'un seul G, qui décale le cadre de lecture et prive la cellule d'enzyme active.

III. Transmission et diversité. Une mutation d'une cellule somatique reste dans le clone de cette cellule. Seule une mutation d'une cellule de la lignée germinale peut passer aux descendants. Génération après génération, les mutations germinales s'accumulent : chaque gène finit par exister sous de nombreux allèles dans la population, comme les familles A, B et O.

Conclusion : la diversité des allèles est le résultat, sur de longues durées, d'erreurs aléatoires de l'ADN, non réparées, survenues dans des cellules germinales.

Schémas attendus : une erreur de réplication qui devient une paire mutée sur les deux brins ; un organisme avec une lignée somatique et une lignée germinale, la mutation transmise ou non.

Vocabulaire exigible : réplication, ADN polymérase, mutation spontanée, mutation induite, agent mutagène, réparation, allèle, substitution, insertion, délétion, cellule somatique, cellule germinale, clone.

Grille : organisation (introduction, parties titrées, conclusion) sur 3 points ; exactitude et complétude des connaissances sur 5 points ; exemple ou schéma pertinent sur 2 points.

Piège : recopier le document. Il sert d'exemple dans la partie II, pas de plan ; l'exposé se juge aux connaissances mobilisées.

Les boîtes témoins, non exposées, donnent 1960 colonies sur 2000 levures étalées.

Même sans UV, 40 levures n'ont pas formé de colonie : cellules mortes avant l'étalement, erreur de dilution, cellules perdues. Rapporter les résultats au témoin isole l'effet des UV de ces pertes, qui touchent toutes les séries.

Méthode : on compare toujours à un témoin qui ne diffère de l'expérience que par le facteur étudié.

Survie à 30 s : $\dfrac{980}{1960}\times 100=50{,}0\ \%$.

Survie à 60 s : $\dfrac{320}{1960}\times 100\approx 16{,}3\ \%$.

Piège : diviser par 2000. On obtiendrait 16,0 %, une erreur faible ici, mais qui grandit quand le témoin perd beaucoup de cellules.

$\dfrac{50{,}0}{16{,}3}\approx 3{,}1$ : en doublant la durée, on divise la survie par environ 3.

La survie n'est pas proportionnelle à la durée : si elle l'était, elle baisserait de la même quantité à chaque tranche de 15 s, et elle serait nulle bien avant 90 s. Elle décroît vite au début, puis plus lentement : il reste encore 4,6 % de survivantes à 90 s.

La seule variable est la durée d'exposition : 0, 15, 30, 45, 60 ou 90 s.

Tout le reste doit être identique : la distance à la lampe (l'intensité reçue en dépend), la souche, le nombre de levures étalées, la gélose, la température et la durée d'incubation, l'obscurité.

Piège : citer « le nombre de colonies » comme paramètre. C'est le résultat mesuré.

Le plastique du couvercle arrête une grande partie des UV utilisés : on le retire pour que les levures reçoivent bien la dose prévue.

Sécurité : ne jamais regarder la lampe, porter des lunettes anti-UV, des gants et des manches longues ; travailler près d'une flamme ou sous une hotte, et détruire toutes les cultures en fin de manipulation (autoclave ou eau de Javel), comme pour toute culture de micro-organismes.

Je vois que la survie passe de 100 % à 50 % en 30 s, puis à 16,3 % en 60 s et à 4,6 % en 90 s.

Je sais que les UV peuvent endommager l'ADN, et qu'une cellule dont l'ADN est trop endommagé ne se divise plus.

J'en déduis que les UV tuent les levures, et d'autant plus que la durée d'exposition, donc la dose reçue, est grande.

La question des mutations n'est pas encore tranchée par ces résultats : c'est l'objet de l'exercice suivant, à partir des colonies rouges.

Le document 1 montre un maximum de 11 colonies rouges à 45 s, puis 9 à 60 s et 4 à 90 s.

Le raisonnement de l'élève est faux : un nombre brut de mutants dépend aussi du nombre de levures restées en vie. À 90 s, il ne reste que 90 colonies au lieu de 590 à 45 s : il y a moins de colonies rouges parce qu'il y a beaucoup moins de colonies tout court.

Piège : comparer des effectifs bruts tirés de populations de tailles différentes. On compare des fréquences.

Fréquence pour 1000 survivantes $=\dfrac{\text{colonies rouges}}{\text{colonies obtenues}}\times 1000$.

0 s : $\dfrac{1}{1960}\times 1000\approx 0{,}51$.

45 s : $\dfrac{11}{590}\times 1000\approx 18{,}6$.

90 s : $\dfrac{4}{90}\times 1000\approx 44{,}4$.

La fréquence des mutants augmente sans cesse avec la durée d'exposition, alors que leur nombre brut diminuait après 45 s.

$\dfrac{18{,}6}{0{,}51}\approx 36{,}5$ : 45 s d'UV multiplient la fréquence des mutants par environ 37.

Le témoin n'a reçu aucun UV et porte pourtant une colonie rouge : c'est une mutation spontanée, née d'une erreur de réplication non réparée ou d'une altération de l'ADN survenue sans mutagène. Les UV ne créent pas le phénomène, ils en augmentent la fréquence.

Avec une seule colonie rouge chez le témoin, ce facteur n'est qu'un ordre de grandeur : un comptage aussi faible varie beaucoup d'une expérience à l'autre.

Avec 3 % d'EMS : $\dfrac{15}{700}\times 1000\approx 21{,}4$ mutants pour 1000 survivantes, contre $0{,}51$ chez le témoin.

La fréquence augmente avec la concentration (4,9 pour 1 %, 11,5 pour 2 %) : l'EMS est un agent mutagène. C'est une molécule : un mutagène chimique, alors que les UV sont un mutagène physique (un rayonnement).

Le mécanisme par lequel l'EMS ou les UV altèrent l'ADN n'est pas au programme de Première ; seul leur effet sur la fréquence des mutations est attendu.

Non. Un agent mutagène augmente la fréquence des mutations au hasard dans tout le génome. On ne repère que les mutations du gène ADE2 parce qu'elles rendent la colonie rouge : c'est un gène « témoin » choisi pour être visible.

Les autres mutations restent invisibles : certaines sont sans effet, d'autres touchent des gènes indispensables et tuent la cellule, ce qui contribue à la baisse de survie. Le nombre total de mutations induites est donc bien plus grand que le nombre de colonies rouges.

Je vois que la fréquence des colonies rouges passe de 0,51 pour 1000 chez le témoin à 44,4 pour 1000 après 90 s d'UV, et à 21,4 pour 1000 avec 3 % d'EMS.

Je sais qu'une colonie rouge provient d'une levure mutée dans le gène ADE2.

J'en déduis que les UV, agent physique, et l'EMS, agent chimique, sont des agents mutagènes : ils augmentent la fréquence des mutations, d'autant plus que la dose est forte, sans viser le gène ADE2. Des mutations spontanées existent aussi sans eux.

FAUX. Une mutation n'a pas de but. Les UV augmentent la fréquence des mutations au hasard dans tout le génome ; la mutation ade2 ne protège d'ailleurs pas du rayonnement, elle rend seulement la colonie rouge.

Énoncé correct : « Les UV ont augmenté la fréquence des mutations des levures ; parmi elles, des mutations du gène ADE2 sont apparues au hasard, et on les repère à la couleur rouge des colonies. »

FAUX. L'effet d'une mutation dépend de sa nature et de sa position : une substitution silencieuse ou une mutation dans un segment d'ADN sans rôle connu n'a aucun effet visible ; d'autres altèrent une protéine indispensable.

Une mutation peut aussi être favorable dans un milieu donné : c'est le cas, chez les bactéries, d'une mutation qui confère une résistance à un antibiotique, en présence de cet antibiotique.

Énoncé correct : « Une mutation peut être neutre, défavorable ou favorable : cela dépend de sa nature, de sa position dans l'ADN et du milieu. »

FAUX. La lecture se fait par triplets : trois nucléotides ajoutés forment un triplet de plus. La protéine gagne un acide aminé (ou s'arrête si le nouveau triplet est un stop), et la lecture reprend ensuite dans le bon cadre.

Énoncé correct : « L'insertion d'un ou de deux nucléotides décale le cadre de lecture ; celle de trois nucléotides le conserve. » C'est ce que montre l'allèle 5 de l'exercice 2, à l'inverse, pour une délétion de trois nucléotides.

VRAI. Une cellule de la peau est une cellule somatique : la mutation passe, par mitose, aux seules cellules issues de la cellule touchée. Seule une mutation d'une cellule de la lignée germinale peut être transmise aux enfants.

Piège : ce « vrai » ne veut pas dire que la mutation est sans conséquence pour la personne : un clone de cellules mutées peut, dans certains cas, être à l'origine d'une maladie de la peau.

FAUX. L'ADN polymérase commet des erreurs au hasard lors de chaque réplication, et l'ADN subit aussi des altérations spontanées, hors réplication, que les réparations ne corrigent pas toujours.

Preuve expérimentale : la boîte témoin, non exposée aux UV, porte une colonie rouge (exercices 6 et 7). Les études de trios humains comptent de même plusieurs dizaines de mutations nouvelles par enfant (exercice 9).

Énoncé correct : « Des mutations spontanées surviennent en permanence ; un agent mutagène en augmente la fréquence. »

À chaque position, l'enfant porte un nucléotide reçu de son père et un reçu de sa mère.

Position 1 : l'enfant est A / G. La mère n'a que des A ; le G ne peut venir que du père, qui en porte un : variant hérité du père.

Position 3 : l'enfant porte un A, absent chez le père (G / G) comme chez la mère (G / G) : c'est une mutation nouvelle.

Position 4 : le père n'a que des T, la mère que des C ; l'enfant C / T a reçu un nucléotide de chacun : rien de nouveau.

Position 6 : le T de l'enfant est absent chez ses deux parents : mutation nouvelle.

Piège : déclarer « mutation » toute différence entre l'enfant et l'un de ses parents. La position 2 ou la position 4 diffèrent d'un parent, mais s'expliquent par l'autre.

$\dfrac{51}{64}\times 100\approx 79{,}7\ \%$ : environ quatre mutations nouvelles sur cinq viennent du père, chez cet enfant.

La droite de tendance passe par 48 mutations pour un père de 20 ans et par 78 pour un père de 40 ans.

Augmentation par an : $\dfrac{78-48}{40-20}=\dfrac{30}{20}=1{,}5$ mutation de plus par année d'âge du père.

Les points s'écartent un peu de la droite : la tendance décrit l'ensemble des trios, pas chaque enfant. Ces données sont fictives, mais du même ordre que celles des études publiées.

Taux $=\dfrac{64}{6{,}4\times 10^{9}}=1{,}0\times 10^{-8}$ par paire de nucléotides et par génération.

Autrement dit, chaque paire de nucléotides a environ une chance sur cent millions d'être modifiée d'une génération à la suivante. C'est peu par nucléotide, mais beaucoup pour un génome entier : chaque enfant naît avec quelques dizaines de mutations que ses parents n'avaient pas.

Entre 20 et 40 ans, la lignée germinale d'un homme passe d'environ 150 à environ 610 divisions : 610 - 150 = 460 divisions de plus.

Je sais que chaque division est précédée d'une réplication, et que chaque réplication laisse, au hasard, quelques erreurs non réparées.

J'en déduis que les cellules souches des spermatozoïdes, qui se divisent tout au long de la vie, accumulent des mutations avec l'âge, alors que les ovules sont issus d'un nombre de divisions à peu près fixe, réalisées avant la naissance. C'est une explication cohérente avec les données, pas la seule cause possible : des altérations de l'ADN hors réplication s'accumulent aussi avec le temps.

Ces mutations sont apparues dans une cellule de la lignée germinale d'un parent, et sont présentes dans le gamète : ce sont des mutations germinales.

L'enfant les porte dans toutes ses cellules, y compris celles de sa propre lignée germinale : il peut les transmettre à ses enfants. Elles deviennent de nouveaux allèles dans la population, la source de sa diversité génétique.

Document 2 et document 3 : t1 transforme le triplet TGG (Trp) en TGA, un triplet stop, au rang 24 : la protéine s'arrête au 23e acide aminé sur 529, c'est une mutation non-sens.

t2 : CAT (His) devient CAG (Gln) au rang 211 : un acide aminé remplacé, faux-sens.

t3 : CGG (Arg) devient CAG (Gln) au rang 402 : faux-sens.

t4 : TCT et TCC codent tous deux la sérine : mutation silencieuse.

L'enzyme codée par t3 garde 20 % de l'activité de référence ; les cheveux de P4 contiennent 22 % des mélanines de P1.

Les deux valeurs sont du même ordre : moins d'enzyme active, moins de pigment fabriqué, ce qui explique les cheveux blond très clair de P4.

L'histidine 211 fait partie du site actif : elle retient un atome de cuivre nécessaire à la catalyse. Remplacée par une glutamine, elle ne joue plus ce rôle : l'enzyme, de forme presque normale, devient inactive (moins de 1 %).

L'arginine 402 est loin du site actif : son remplacement modifie un peu la forme ou la stabilité de l'enzyme sans détruire le site actif. L'activité baisse, sans disparaître.

Piège : juger la gravité d'une mutation au nombre de nucléotides touchés. t2 et t3 changent chacune un seul nucléotide et un seul acide aminé ; c'est la POSITION dans la protéine qui fait la différence.

La mutation de t4 est silencieuse : la séquence d'acides aminés de la tyrosinase est inchangée, son activité aussi (100 %), et les cheveux de P5 contiennent autant de mélanines que ceux de P1 (98 %, un écart de mesure).

Un gène muté n'est donc pas forcément un gène « défectueux » : un allèle peut différer de la référence sans aucun effet sur le phénotype.

Réponse au problème.

À l'échelle de la molécule : t1 (non-sens) donne une protéine tronquée et t2 (faux-sens au site actif) une enzyme dont le site actif ne fonctionne plus ; dans les deux cas l'activité est nulle ou presque. t3 (faux-sens loin du site actif) réduit l'activité à 20 %. t4 (silencieuse) ne change rien.

À l'échelle de la cellule : sans tyrosinase active, le mélanocyte ne réalise pas la première étape de la synthèse et ne produit pas de mélanines ; avec une activité réduite, il en produit peu.

À l'échelle de l'organisme : P2 et P3 présentent un albinisme complet (0 et 1 % de mélanines), P4 une pigmentation très diminuée (22 %), P1 et P5 une pigmentation normale.

Conclusion : des mutations différentes d'un même gène forment des allèles différents, dont l'effet sur le phénotype dépend de la nature de la mutation et de sa position dans la protéine.

Nuance : la pigmentation dépend aussi d'autres gènes et de l'exposition au soleil. Le gène TYR n'est pas « le gène de la couleur des cheveux » ; c'est ici le seul gène qui diffère entre ces personnes, ce qui permet de lui attribuer leurs différences.