Exercices corrigés : maladies génétiques, mutations et patrimoine génétique (Première spécialité SVT)

Réponse B. Un hétérozygote possède un allèle normal et un allèle muté ; l'allèle normal suffit en général à assurer la fonction, donc il est porteur sain.

La proposition C décrit les porteurs, pas les malades. D confond « autosomique » et « lié au sexe » : un autosome est un chromosome non sexuel, porté de la même façon par les deux sexes.

Réponse A. Chaque parent transmet l'allèle muté avec la probabilité $\frac{1}{2}$, indépendamment de l'autre :

Piège : B suppose que les naissances se « répartissent » le risque. Chaque conception est un nouveau tirage : un couple peut avoir deux enfants atteints, ou quatre enfants sains.

Réponse B. Les parents sont sains et pourtant chacun a transmis un allèle muté : chez eux, cet allèle était présent mais masqué par l'allèle normal, ce qui définit un allèle récessif.

C n'est pas impossible (une mutation nouvelle existe), mais elle est rare : ce n'est pas ce que l'arbre permet de conclure en priorité. D sort du cadre : le programme se limite aux gènes autosomiques.

Réponse B. Le conseil génétique calcule une PROBABILITÉ à partir de ce que l'on sait (arbre, analyses), et la famille décide ensuite, informée.

A et D sont deux contresens : on ne choisit pas un génotype, et une probabilité ne prouve rien pour un enfant donné.

Réponse B. La thérapie génique envisagée vise les cellules du tissu atteint, ici l'épithélium bronchique. Ce sont des cellules somatiques : les cellules reproductrices gardent leurs allèles, et le patient peut toujours transmettre l'allèle muté.

C est faux : seules les cellules qui reçoivent l'allèle sont concernées, et l'allèle muté reste en place.

Réponse C. La plupart des pathologies d'origine génétique dépendent de nombreux gènes, pas tous connus, et de facteurs du mode de vie et du milieu (alimentation, activité physique).

D applique à tort le calcul d'une maladie monogénique : aucun risque simple en $\frac{1}{4}$ ne décrit une maladie multifactorielle.

Réponse B. Une cohorte part de personnes non malades, note leurs expositions (génotype, mode de vie), puis compte les cas qui apparaissent : elle permet de calculer une incidence.

A décrit l'autre méthode de l'épidémiologie analytique, l'étude cas-témoins, qui part des malades et remonte aux expositions.

Je vois, sur la cellule A : au-dessus de la cellule, une couche de liquide puis une couche de mucus (1) ; des cils (2) qui baignent dans le liquide ; une protéine en deux parties (3) qui traverse la membrane, parcourue par la flèche des ions chlorure ; la limite de la cellule (4) ; le noyau (5).

J'en déduis les légendes : 1 mucus, 2 cil, 3 protéine CFTR (canal à ions chlorure), 4 membrane plasmique, 5 noyau, qui contient les deux allèles du gène CFTR.

L'échelle moléculaire est celle de la protéine : (1), la protéine CFTR mutée reste dans le cytoplasme au lieu d'atteindre la membrane.

L'échelle cellulaire est celle du fonctionnement de la cellule : (2), plus d'ions chlorure exportés, donc moins d'eau à la surface de la cellule.

L'échelle de l'organisme regroupe ce que l'on observe chez la personne : (3), un mucus épais que les cils couchés ne font plus remonter, et (4), des infections, car les bactéries restent piégées dans ce mucus.

Piège : classer le mucus à l'échelle cellulaire parce qu'il touche les cellules. Il est sécrété hors des cellules, dans la lumière des bronches.

Le couple d'allèles que porte une personne pour un gène est son génotype ; ici on l'écrit (F508del//G542X).

Les deux allèles sont différents, mais tous deux mutés : aucun ne permet de produire une protéine CFTR fonctionnelle, et la maladie se déclare, comme chez un homozygote (F508del//F508del).

Piège : croire qu'une personne qui porte deux allèles différents est forcément une porteuse saine. Ce qui compte est le nombre d'allèles FONCTIONNELS, ici zéro.

Chez une personne (N//F508del), l'allèle normal s'exprime et fait produire des canaux CFTR fonctionnels.

Leur nombre suffit, dans les conditions habituelles, à exporter assez d'ions chlorure et d'eau : le mucus reste fluide, le phénotype est sain. C'est la définition d'un allèle muté récessif : son effet ne se voit que s'il n'y a aucun allèle normal.

La personne reste porteuse : elle peut transmettre l'allèle F508del à un enfant, avec la probabilité $\frac{1}{2}$.

Génotype : deux allèles mutés du gène CFTR.

Échelle moléculaire : aucune protéine CFTR fonctionnelle dans la membrane des cellules bronchiques.

Échelle cellulaire : les ions chlorure, puis l'eau, ne sortent plus ; la surface de l'épithélium se dessèche.

Échelle de l'organisme : un mucus épais colle aux cils, n'est plus évacué, et retient des bactéries : infections respiratoires à répétition.

La mucoviscidose touche aussi d'autres organes qui portent la protéine CFTR, comme le pancréas ; on s'en tient ici aux bronches.

Je vois que I-1 et I-2 sont sains et ont une fille atteinte, II-2.

Je sais qu'un enfant reçoit un allèle de chacun de ses parents.

J'en déduis que I-1 et I-2 portaient chacun l'allèle a sans être malades : chez eux, a était masqué par A. L'allèle a est récessif. Le couple II-3 et II-4, sain, avec un fils atteint (III-2), le confirme.

II-2 est atteinte d'une maladie récessive : elle est aa.

I-1 est sain, donc il porte au moins un A ; il a transmis un a à II-2 : il est Aa. Même raisonnement pour I-2.

II-4 est saine et a un fils aa (III-2) : elle lui a transmis un a, elle est Aa, comme II-3.

II-1 est sain, né de deux Aa : il peut être AA ou Aa. Rien dans l'arbre ne permet de trancher.

Piège : écrire AA pour tout individu sain. Un phénotype sain dit seulement « au moins un A ».

Hypothèse dominante : chaque personne atteinte doit avoir au moins un parent atteint. Je vérifie : II-2 et II-4 ont leur père I-1 atteint ; III-2 a sa mère II-2 ; III-3 a son père II-4. Elle est compatible.

Hypothèse récessive : les atteints seraient mm. II-2 et II-4 auraient reçu un m de leur mère I-2, III-2 un m de son père II-1, et III-3 un m de sa mère II-5 : I-2, II-1 et II-5, tous sains, devraient être porteurs. C'est possible, donc l'hypothèse n'est pas exclue.

Piège : conclure « dominant » dès qu'une maladie apparaît à chaque génération. L'arbre est COMPATIBLE avec la dominance, il ne la démontre pas.

II-2 est atteinte ; sa mère I-2, saine, est nn dans l'hypothèse dominante et lui a transmis un n : II-2 est mn.

De même, II-4 est mn (sa mère I-2 est nn) et II-5, saine, est nn.

Un enfant reçoit m de II-4 avec la probabilité $\frac{1}{2}$ et n de II-5 avec la probabilité 1 :

L'arbre ne tranche pas seul ; c'est la fréquence de l'allèle qui décide.

L'hypothèse récessive demanderait que trois personnes venues de familles différentes, I-2, II-1 et II-5, soient toutes porteuses d'un allèle rare : un hasard très improbable.

L'hypothèse dominante n'exige aucun hasard de ce genre. De plus, le catalogue des allèles connus du gène en cause décrit cette maladie comme dominante : les hétérozygotes mn sont atteints.

On conclut sur le problème posé : pour la famille D., l'hypothèse dominante est la plus probable, et le risque pour un enfant d'un parent atteint se calcule à $\frac{1}{2}$.

I-1 et I-2 ne sont pas atteints, et leur fille II-1 est (m//m) : chacun lui a transmis un m. Ils sont donc tous deux (N//m), porteurs sains.

Un enfant reçoit m de chacun avec la probabilité $\frac{1}{2}$, indépendamment :

Pour un enfant de deux (N//m), les quatre combinaisons de gamètes sont équiprobables : (N//N), (N//m), (m//N) et (m//m), chacune $\frac{1}{4}$.

Samuel n'est pas atteint : la combinaison (m//m) est exclue. Il reste trois cas équiprobables, dont deux porteurs :

Piège : répondre $\frac{1}{2}$, la probabilité d'être porteur pour un enfant quelconque du couple. Savoir que Samuel est sain change le calcul.

III-1 est atteint si Samuel est porteur, si Claire est porteuse, et s'ils transmettent tous deux m :

Soit environ $0{,}0049$ : un risque sur 204, plus de vingt fois le risque d'environ un sur 4 600 d'un couple sans antécédent ($\frac{1}{34}\times\frac{1}{34}\times\frac{1}{4}$).

Claire est porteuse avec certitude : son facteur passe de $\frac{1}{34}$ à 1.

Le risque est multiplié par 34 : le test a remplacé une fréquence de population par une information sur la personne elle-même.

Les deux parents sont (N//m) : on retrouve la situation de a), $P=\frac{1}{4}$ pour III-1.

Si III-1 naît atteint, un second enfant a encore $\frac{1}{4}$ de risque : les deux conceptions sont indépendantes. La naissance de III-1 n'apporte plus d'information, puisque le génotype des parents est déjà connu.

Piège : croire qu'avec un enfant atteint, « le quart est déjà utilisé » et que les trois suivants seront sains.

Un risque génétique est une probabilité, calculée à partir de ce que l'on sait de la famille, des analyses et de la population : il change dès que l'on apprend quelque chose (b, d, e).

Il n'est ni une prédiction pour un enfant donné, ni une proportion obligatoire dans une fratrie : avec un risque d'un sur quatre, l'enfant a trois chances sur quatre de ne pas être atteint.

Le conseil génétique informe le couple de ce risque et des examens possibles (diagnostic prénatal) ; la décision lui appartient.

Un plan possible.

Introduction : une maladie génétique monogénique dépend d'un seul gène ; certains allèles mutés de ce gène, hérités des parents ou nouvellement apparus, altèrent son produit. Problème : comment une mutation devient-elle une maladie, comment prévoir sa transmission, comment la soigner ?

I. De la mutation au phénotype. Une mutation modifie la séquence d'un allèle ; la protéine produite est absente, raccourcie ou modifiée (exemple : la protéine CFTR qui n'atteint pas la membrane). Le phénotype se lit à trois échelles : moléculaire, cellulaire, organisme. Dans le mode récessif, seuls les homozygotes pour l'allèle muté sont atteints ; l'hétérozygote, porteur sain, garde un allèle qui suffit en général à la fonction.

II. Transmission et risque. L'arbre généalogique établit le mode de transmission : deux parents sains qui ont un enfant atteint signent un allèle récessif. Le conseil génétique calcule une probabilité : $\frac{1}{4}$ par enfant pour deux porteurs, $\frac{2}{3}$ d'être porteur pour le frère sain d'un enfant atteint, la fréquence des porteurs dans la population pour un conjoint sans antécédent, une valeur qui change après un test.

III. Traitements. Selon les tissus touchés, l'âge d'apparition et la sévérité : contrôler le milieu (régime de la phénylcétonurie, commencé dès le dépistage), compenser la fonction altérée par des médicaments (protéine CFTR aidée à atteindre la membrane), envisager une thérapie génique qui apporte un allèle fonctionnel aux cellules du tissu atteint, sans modifier ce que le patient transmet.

Conclusion : le génotype ne se voit pas, il se déduit ; le risque est une probabilité ; le traitement agit sur le milieu, sur la fonction ou sur le gène, rarement sur la cause.

Éléments attendus : gène, allèle, mutation, génotype, phénotype, homozygote, hétérozygote, porteur sain, autosomique, récessif, arbre généalogique, risque génétique, conseil génétique, thérapie génique ; au moins deux exemples précis (phénylcétonurie, mucoviscidose).

Grille courte : organisation (introduction qui pose le problème, parties titrées, conclusion qui y répond), 3 points ; exactitude et complétude des connaissances, 5 points ; exemples et vocabulaire, 2 points.

Piège : recopier les documents au lieu d'exposer. Ils rappellent des exemples ; la note vient du raisonnement.

Réponse : l'allèle normal suffit en général à assurer la fonction ; la personne est saine.

C'est ce que veut dire « récessif » pour l'allèle muté : son effet ne se voit qu'en l'absence d'allèle normal. « Masqué par l'allèle muté » inverse les rôles.

Réponse : en contrôlant le milieu. Le régime limite l'apport de phénylalanine, que l'enzyme déficiente ne transforme plus : la substance ne s'accumule pas.

Le génotype reste aa : le régime soigne les effets, pas la cause, et doit être suivi longtemps.

Je vois que l'allèle F508del a trois tirets à la place des nucléotides C, T, T (positions 6 à 8 de l'extrait) : trois nucléotides perdus, une délétion.

Je sais que l'ARNm est lu par codons de trois nucléotides.

J'en déduis que la lecture n'est pas décalée : trois est un multiple de trois, et après la délétion les codons GGT puis GTT se retrouvent intacts.

Piège : annoncer un décalage du cadre dès qu'il y a une délétion. Il n'a lieu que si le nombre de nucléotides perdus n'est pas un multiple de trois.

Allèle normal, codons ATC ATC TTT GGT GTT, donc ARNm AUC AUC UUU GGU GUU : Ile Ile Phe Gly Val.

Allèle F508del, codons ATC ATT GGT GTT, donc ARNm AUC AUU GGU GUU : Ile Ile Gly Val.

Le codon 507 change (ATC devient ATT) mais code toujours Ile, grâce à la redondance du code : la protéine perd seulement la phénylalanine 508.

$1\,480-1=1\,479$ acides aminés : une protéine presque entière, mais mal repliée (document 3), donc détruite avant d'atteindre la membrane.

GGA devient TGA : un seul nucléotide remplacé, G par T, est une substitution.

Sur l'ARNm, GGA (Gly) devient UGA, un codon STOP : c'est une mutation non-sens.

La traduction s'arrête avant le codon 542 :

$542-1=541$ acides aminés au plus, au lieu de 1 480 : une protéine tronquée, non fonctionnelle.

Je relève : la plus faible valeur des F/F vaut environ $88\ \mathrm{mmol/L}$, au-dessus du seuil de 60 ; la plus forte valeur des N/F vaut environ $29\ \mathrm{mmol/L}$, sous le seuil de 30.

Les deux groupes ne se recouvrent pas : tous les F/F sont dans la zone « mucoviscidose confirmée », toutes les personnes N/F dans la zone normale.

Les valeurs des F/R s'étalent de 38 à $71\ \mathrm{mmol/L}$ : seules 64 et 71 atteignent 60, donc 2 patients sur 6 ; les quatre autres sont en zone intermédiaire.

Le document 3 indique que la protéine R117H atteint la membrane et s'ouvre, mais laisse passer moins d'ions chlorure : elle garde une fonction partielle.

Chez un patient F/R, l'allèle F ne produit presque rien dans la membrane, mais l'allèle R produit un canal qui fonctionne un peu : la sueur est moins salée que chez un F/F, dont aucun allèle ne produit de canal fonctionnel dans la membrane.

Je vois que, pour un même allèle F, le résultat dépend du second allèle : N/F normal, F/R le plus souvent intermédiaire, F/G et F/F nettement au-dessus de 60 (documents 3 et 4).

Je sais que les deux allèles d'un gène s'expriment, et que le phénotype dépend de la quantité de protéine fonctionnelle produite par l'ensemble des deux.

J'en déduis que la sévérité dépend des DEUX allèles : un allèle N suffit à un test normal (phénotype sain, allèle F récessif) ; un allèle partiellement fonctionnel (R117H) donne une forme atténuée ; deux allèles sans fonction (F/F, ou F/G dont le canal s'ouvre très peu) donnent les valeurs les plus hautes.

C'est l'intérêt d'un catalogue d'allèles : relier un génotype à un phénotype attendu, et choisir un traitement adapté à l'allèle (un médicament qui aide un canal G551D à s'ouvrir n'aide pas une protéine tronquée G542X).

Piège : conclure sur les documents (« les F/F ont des valeurs élevées ») au lieu de répondre au problème : la sévérité dépend de la combinaison des deux allèles.

Je lis au jour 3 une phénylalanine d'environ $1\,200\ \mu\mathrm{mol/L}$.

Elle dépasse donc dix fois la limite : l'enfant, qui boit du lait depuis sa naissance, accumule l'acide aminé que son enzyme ne transforme plus.

Pendant la grossesse, le sang du fœtus échange des molécules avec celui de sa mère. La mère, Aa, possède une PAH active : elle transformait l'excès de phénylalanine du fœtus.

Après la naissance, ce relais disparaît, et l'alimentation apporte des protéines : la phénylalanine monte en quelques jours (document 2). C'est pourquoi le dépistage se fait au troisième jour, et non à la naissance.

Piège : croire que l'allèle a « attend » la naissance pour s'exprimer. Le génotype est le même avant et après ; c'est le milieu qui a changé.

Je lis une activité d'environ 48 % chez les Aa, contre 100 % chez les AA et presque rien chez les aa.

Je sais que les Aa ont une phénylalanine sanguine normale : la moitié de l'activité enzymatique suffit, dans les conditions habituelles, à transformer la phénylalanine apportée par l'alimentation.

J'en déduis que l'allèle a est récessif à l'échelle moléculaire elle-même : il suffit d'un allèle A pour produire assez d'enzyme.

Je lis que la courbe passe de $450$ au jour 16 à $330\ \mu\mathrm{mol/L}$ au jour 18 : elle franchit $360$ vers le jour 17 ou 18.

Le régime commence au jour 8 :

$18-8=10$ jours environ

Ensuite, la valeur reste dans la zone visée, autour de $250\ \mu\mathrm{mol/L}$ : le régime est efficace.

Le régime limite l'apport de phénylalanine : il contrôle les conditions de milieu, sans toucher à l'enzyme ni au gène.

Il doit commencer tôt, parce que la phénylalanine est toxique pour un cerveau en plein développement : chaque semaine à 1 500 ou $1\,700\ \mu\mathrm{mol/L}$ expose à des lésions qui ne se rattrapent pas.

Il dure longtemps, parce que l'enzyme ne sera jamais produite en quantité suffisante : arrêter le régime, c'est revenir au document 2 avant le jour 8. La phénylalanine reste toutefois nécessaire en petite quantité, car c'est un acide aminé des protéines : le régime la réduit sans la supprimer.

Non : le régime agit sur le milieu ; les cellules de III-2 restent aa, et la PAH reste déficiente.

Une thérapie génique viserait la cause : apporter un allèle A fonctionnel aux cellules du tissu atteint, le foie, pour qu'elles produisent l'enzyme. Elle ne modifierait que ces cellules somatiques : III-2 pourrait toujours transmettre l'allèle a. Pour cette maladie, elle relève aujourd'hui de la recherche.

Piège : dire que le régime « guérit » la phénylcétonurie. Il en empêche les effets, tant qu'il est suivi.

Fausse.

Dans une maladie récessive, deux parents sains peuvent être porteurs (hétérozygotes) : chaque enfant a alors $\frac{1}{4}$ de risque d'être atteint. C'est même la situation la plus fréquente : la plupart des enfants atteints d'une maladie récessive ont des parents sains.

Correction : « Mes parents sont sains, mais ils peuvent être porteurs d'un allèle récessif ; seul un arbre ou un test permet d'estimer le risque. »

Fausse.

Chaque conception est un tirage indépendant : pour deux parents porteurs, chaque enfant a $\frac{1}{4}$ de risque, quel que soit le nombre d'enfants déjà atteints.

Correction : « Chacun de nos prochains enfants a un risque sur quatre d'être atteint ; trois enfants sains de suite arrivent un peu moins d'une fois sur deux. »

Vraie, dans les conditions énoncées.

Parmi les quatre cas équiprobables pour un enfant de deux porteurs, le cas homozygote muté est exclu, puisque le frère n'est pas atteint ; il reste trois cas, dont deux porteurs : $\frac{2}{3}$.

La condition « on ne sait rien d'autre » compte : un test génétique du frère remplacerait cette probabilité par une certitude.

Fausse.

La thérapie génique envisagée apporte un allèle fonctionnel aux cellules de l'épithélium bronchique, des cellules somatiques. Les cellules reproductrices ne sont pas modifiées : le patient transmet un allèle muté à chacun de ses enfants, avec une certitude s'il est homozygote.

Correction : « Elle vise à rétablir la fonction dans les bronches ; elle ne change pas ce que le patient transmet. »

Fausse.

Le diabète de type 2 est multifactoriel : de nombreux gènes, pas tous connus, et le mode de vie (activité physique, alimentation) interviennent. Un allèle de susceptibilité rend la maladie plus probable ; la plupart de ses porteurs ne deviennent pas diabétiques (exercice 9).

Correction : « Un allèle de ce gène augmente le risque de diabète de type 2, surtout associé à un mode de vie sédentaire, sans rendre la maladie certaine. »

Piège : l'expression « le gène de » une maladie. Un gène a une fonction normale ; certains de ses allèles modifient un risque.

Je lis 13 % chez les 60-74 ans. La prévalence croît avec l'âge : moins de 1 % avant 30 ans, puis 1,8 %, 6,5 %, 13 % et 17,5 % après 75 ans.

Non : une étude descriptive constate une association à un moment donné. Elle suggère des hypothèses (âge, mais aussi poids ou sédentarité, qui varient avec l'âge) sans les tester : c'est le rôle de l'épidémiologie analytique, ici la cohorte du document 2.

L'incidence est le nombre de nouveaux cas divisé par le nombre de personnes suivies :

$\frac{150}{3\,000}=5\ \%$ chez les CC actifs ; $\frac{45}{500}=9\ \%$ chez les TT actifs ; $\frac{90}{500}=18\ \%$ chez les TT sédentaires.

La figure du corrigé donne les six incidences : chaque groupe sédentaire a une incidence double de celle des actifs de même génotype.

Le risque relatif compare deux incidences, une seule variable changeant à la fois.

Génotype, chez les actifs : $\frac{9}{5}=1{,}8$.

Sédentarité, chez les CC : $\frac{10}{5}=2$.

Les deux effets sont du même ordre et se cumulent : les TT sédentaires ont un risque $\frac{18}{5}=3{,}6$ fois celui des CC actifs. Le mode de vie pèse autant que le génotype étudié, et lui, se modifie.

TT sédentaires non diabétiques : $100-18=82\ \%$.

Part des CC parmi les cas : $\frac{150+240}{994}=\frac{390}{994}\approx 39{,}2\ \%$.

Plus d'un nouveau cas sur trois n'a aucun allèle T : la maladie apparaît largement sans cet allèle.

Le titre est faux deux fois.

« Deviendront diabétiques » : 82 % des TT sédentaires, le groupe le plus exposé, ne le sont pas devenus en dix ans (d). L'allèle T rend le diabète plus probable, il ne le rend pas certain.

« Le gène du diabète » : 39,2 % des cas n'ont aucun allèle T, et la sédentarité double le risque (c). La maladie dépend de nombreux gènes et du mode de vie.

Piège : passer d'une association statistique (« plus probable chez ») à une détermination (« ceux qui portent... deviendront »).

C'est une étude de cohorte : des personnes non malades au départ, classées selon leurs expositions, sont suivies dans le temps.

Elle permet de calculer une incidence dans chaque groupe, donc un risque relatif. Une étude cas-témoins part au contraire de malades et de témoins, et ne donne pas directement d'incidence.

Limites possibles : d'autres facteurs non mesurés (alimentation, poids) peuvent différer entre les groupes ; l'activité physique est déclarée au départ et peut changer en dix ans ; les données d'une seule région ne valent pas pour toutes les populations.

Document 1. Je vois que II-1 est atteint et que ses parents I-1 et I-2 sont sains.

Je sais que la maladie est récessive : II-1 a reçu un allèle muté de chacun.

J'en déduis que I-1 et I-2 sont hétérozygotes. Inès n'est pas atteinte : parmi les trois cas équiprobables qui restent, deux sont porteurs, d'où $P=\frac{2}{3}$ avant toute analyse.

Documents 2 et 3. Je relève une part d'HbA2 de 5,2 % chez Inès et de 5,0 % chez Karim, contre 2,6 % chez le témoin ; sur le gel, leurs bandes HbA2 sont plus marquées que celle du témoin.

Je sais qu'une part d'HbA2 au-dessus de 3,5 % signale un porteur (document 2).

J'en déduis qu'Inès et Karim sont tous deux porteurs : l'analyse remplace la probabilité $\frac{2}{3}$ d'Inès par une certitude, et révèle un porteur que l'arbre de Karim ne laissait pas soupçonner.

Piège : déclarer Karim non porteur parce que sa famille n'a aucun malade. Un allèle récessif peut passer plusieurs générations sans se manifester.

L'HbA contient deux chaînes bêta (document 2). II-1 a deux allèles mutés du gène HBB qui ne permettent de produire aucune chaîne bêta : 0 % d'HbA (document 3b), aucune bande HbA sur le gel.

L'HbA2 et l'HbF contiennent des chaînes delta et gamma, produites par d'autres gènes, intacts : II-1 en fabrique, et l'HbF fœtale, qui persiste, forme presque toute son hémoglobine (95,9 %). Elle ne suffit pas à éviter une anémie sévère.

Le phénotype se lit à l'échelle moléculaire : une chaîne absente, donc une hémoglobine absente.

Inès et Karim sont hétérozygotes ; chacun transmet l'allèle muté avec la probabilité $\frac{1}{2}$ :

Avant les analyses : $\frac{2}{3}\times\frac{1}{20}\times\frac{1}{4}=\frac{1}{120}$

$\frac{1/4}{1/120}=30$ : les analyses ont multiplié l'estimation du risque par 30. Un risque n'est pas une propriété fixe de l'enfant, c'est une probabilité qui dépend de ce que l'on sait des parents.

Transfusions : elles apportent des globules rouges de donneurs, donc de l'HbA ; elles compensent la fonction altérée, à refaire toute la vie, sans toucher aux cellules ni au gène.

Greffe : les cellules souches du donneur remplacent les cellules qui fabriquent les globules rouges.

Thérapie génique : on corrige le génotype des cellules souches du patient lui-même, celles du tissu atteint ; les cellules reproductrices ne sont pas modifiées.