Exercices corrigés : les amines (chimie organique)

Les quatre isomères sont la propan-$1$-amine $CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{2}$ et la propan-$2$-amine $\left(CH_{3}\right)_{2}CHNH_{2}$, toutes deux PRIMAIRES ; la $N$-méthyléthanamine $CH_{3}CH_{2}NHCH_{3}$, SECONDAIRE ; et la $N,N$-diméthylméthanamine $\left(CH_{3}\right)_{3}N$, TERTIAIRE. Le décompte diffère radicalement de celui des alcools et c'est le piège le plus fréquent du chapitre. Pour un alcool, on regarde le CARBONE qui porte le groupe $-OH$ et l'on compte combien d'autres carbones lui sont liés. Pour une amine, on regarde l'AZOTE et l'on compte combien de carbones lui sont liés. La conséquence est immédiate : la propan-$2$-amine est une amine PRIMAIRE, alors que le propan-$2$-ol est un alcool SECONDAIRE, et pourtant le squelette est le même. Il ne faut donc jamais transposer le raisonnement d'un chapitre à l'autre.

La propan-$1$-amine bout à $48$ degrés, la $N$-méthyléthanamine à $37$ et la $N,N$-diméthylméthanamine à $3$. Le classement suit le nombre d'hydrogènes portés par l'azote, donc le nombre de sites DONNEURS de liaison hydrogène : deux pour l'amine primaire, un pour la secondaire, ZÉRO pour la tertiaire. Le cas à $3$ degrés est le plus instructif : la $N,N$-diméthylméthanamine possède bien un azote riche en électrons, donc un excellent ACCEPTEUR, mais elle n'a aucun $N-H$ à offrir, si bien que deux de ses molécules ne peuvent pas s'associer entre elles. Il ne lui reste que les interactions dipôle-dipôle et les forces de London, d'où une chute de $45$ degrés par rapport à son isomère primaire. C'est exactement le raisonnement tenu pour les éthers face aux alcools, et pour les cétones face aux alcools : ce qui compte n'est pas la présence de l'hétéroatome, c'est la présence d'un hydrogène PORTÉ par lui.

L'azote est nettement moins électronégatif que l'oxygène, $3{,}04$ contre $3{,}44$. La liaison $N-H$ est donc moins polarisée que la liaison $O-H$, l'hydrogène y porte une charge partielle positive plus faible, et la liaison hydrogène qui en résulte est sensiblement plus faible, de l'ordre de $15$ kJ/mol contre $25$ pour un alcool. À masse molaire comparable, l'amine bout donc plus bas, ici $48$ contre $97$ degrés. La solubilité, elle, obéit à une autre logique et il ne faut pas la déduire du point d'ébullition. L'azote reste un excellent ACCEPTEUR de liaison hydrogène, avec son doublet libre bien disponible, et l'eau apporte des donneurs en abondance. Toutes les amines à courte chaîne, y compris les tertiaires qui n'ont pourtant aucun $N-H$, sont donc très solubles dans l'eau. On retrouve le principe déjà rencontré pour les éthers et les cétones : une molécule peut être très soluble dans l'eau tout en bouillant bas, parce que la solubilité ne demande qu'un partenaire complémentaire alors que l'ébullition demande une association avec soi-même.

On applique $k=A\exp\left(-\frac{E_{a}}{RT}\right)$ avec $RT=8{,}314\times 298=2478$ J/mol. Il vient $\frac{25000}{2478}=10{,}09$, donc $k=1{,}0\times 10^{13}\times \mathrm{e}^{-10{,}09}=4{,}2\times 10^{8}$ s$^{-1}$. L'azote s'inverse donc environ QUATRE CENTS MILLIONS de fois par seconde, et la durée de vie d'une configuration donnée est $\frac{1}{k}=2{,}4$ nanosecondes. La comparaison avec la liaison peptidique est éclairante : avec ses $80$ kJ/mol, celle-ci ne tournait que $0{,}095$ fois par seconde, soit une conformation stable pendant une dizaine de secondes. Un facteur de trois seulement sur la barrière d'activation produit ici un facteur de plus de $4\times 10^{9}$ sur la vitesse, ce qui rappelle à quel point la dépendance exponentielle de la loi d'Arrhenius est brutale. Une barrière de $25$ kJ/mol, en pratique, n'est pas une barrière du tout à température ambiante.

La $N$-éthyl-$N$-méthylpropan-$1$-amine possède un azote lié à trois groupes DIFFÉRENTS, éthyle, méthyle et propyle, plus son doublet libre : il remplit donc formellement la condition d'un centre stéréogène, le doublet tenant lieu de quatrième substituant. Les deux formes sont bien images l'une de l'autre dans un miroir et non superposables. Mais elles s'interconvertissent quatre cents millions de fois par seconde, comme le d) vient de l'établir : à peine aurait-on isolé l'une qu'elle serait redevenue un mélange racémique en quelques nanosecondes. Aucune technique de séparation, cristallisation ou chromatographie, n'opère à cette échelle de temps. Le dédoublement est donc impossible, non pas parce que la molécule n'est pas chirale, mais parce que sa chiralité n'a pas de DURÉE. Pour rendre le dédoublement possible, il faut empêcher l'inversion, et il y a deux façons de le faire. La première est de remplacer le doublet par un quatrième substituant, c'est-à-dire de passer à un sel d'AMMONIUM QUATERNAIRE $R_{4}N^{+}$ à quatre groupes différents : il n'y a alors plus de doublet à retourner et ces sels sont effectivement dédoublables. La seconde est de bloquer l'azote dans un système cyclique rigide et contraint, où le passage par l'état de transition PLAN serait géométriquement impossible : certaines aziridines substituées sont ainsi configurationnellement stables.

L'équilibre s'écrit $RNH_{2}+H_{2}O\rightleftharpoons RNH_{3}^{+}+HO^{-}$, de constante $K_{b}$. On préfère pourtant décrire l'amine par l'équilibre de son acide conjugué, $RNH_{3}^{+}+H_{2}O\rightleftharpoons RNH_{2}+H_{3}O^{+}$, de constante $K_{a}$, pour deux raisons pratiques. D'abord, les deux constantes sont liées par $K_{a}K_{b}=K_{e}$, donc $pK_{a}+pK_{b}=14{,}0$ à $25$ degrés Celsius : l'une se déduit immédiatement de l'autre et aucune information n'est perdue. Ensuite, tout le reste du cours, acides carboxyliques, phénols, alcools, énols, groupes partants, est déjà tabulé en $pK_{a}$ ; ramener les amines à la même échelle permet de comparer directement une amine et un acide carboxylique, ce dont on a besoin en permanence pour prévoir le sens d'une réaction acide-base. On retiendra la lecture : plus le $pK_{a}$ de l'acide conjugué est GRAND, plus la base est FORTE.

Un groupe alkyle est donneur par effet inductif. Chaque méthyle supplémentaire enrichit donc l'azote en densité électronique, ce qui rend son doublet plus disponible pour capter un proton, et stabilise en outre l'ion ammonium formé en dispersant sa charge positive. Les deux lectures conduisent au même classement, régulier et monotone : $NH_{3}$ moins basique que $MeNH_{2}$, moins que $Me_{2}NH$, moins que $Me_{3}N$. C'est exactement la ligne du haut de la figure, et c'est bien ce que l'on mesure en PHASE GAZEUSE, où la molécule est seule et où l'effet inductif est le seul en jeu. Cette concordance est importante : elle montre que le raisonnement inductif n'est pas faux, il est simplement incomplet dès qu'un solvant entre en scène.

La figure montre que $Me_{3}N$, dernier de la ligne du haut, tombe en deuxième position sur la ligne du bas : c'est la triméthylamine qui change de place, et elle recule de deux rangs, passant de la plus basique à l'avant-dernière. Les trois autres conservent leur ordre relatif. Le second effet en jeu est la SOLVATATION de l'ion ammonium par l'eau. Un ion ammonium se stabilise en offrant ses hydrogènes $N-H$ à des liaisons hydrogène avec les molécules d'eau environnantes : $NH_{4}^{+}$ en a quatre, $MeNH_{3}^{+}$ trois, $Me_{2}NH_{2}^{+}$ deux, et $Me_{3}NH^{+}$ un seul. Plus on méthyle, moins l'ion formé est solvaté, donc moins il est stabilisé, donc moins l'amine est basique. Ce second effet joue exactement à l'INVERSE du premier. Leur compétition produit un maximum au stade secondaire, d'où le classement observé $9{,}25$, $9{,}80$, $10{,}64$, $10{,}73$, où la triméthylamine décroche nettement. Le fait que le classement redevienne monotone en phase gazeuse, où il n'y a pas de solvant, constitue la PREUVE expérimentale de cette explication : c'est un excellent exemple de la façon dont on départage deux effets en supprimant l'un des deux.

Le doublet de l'azote de l'aniline n'est pas libre : il est CONJUGUÉ avec le cycle aromatique, dans lequel il se délocalise en engendrant des formes limites qui portent la charge négative en ortho et en para. Protoner cet azote reviendrait à immobiliser le doublet sur une liaison $N-H$, donc à DÉTRUIRE cette stabilisation par résonance, ce qui coûte cher. L'aniline est par conséquent une base beaucoup plus faible qu'une amine aliphatique, dont le doublet n'a rien d'autre à faire, d'où l'écart de $10{,}64-4{,}63=6{,}01$ unités, soit un million. Deux résultats antérieurs reposent sur exactement le même mécanisme. Le premier est l'acidité du PHÉNOL, six ordres de grandeur au-dessus de celle d'un alcool, parce que la conjugaison stabilisait cette fois la base conjuguée. Le second est la non-basicité de l'AMIDE, où le doublet de l'azote est engagé vers un carbonyle. Dans les trois cas, la règle est la même : un doublet déjà occupé par la résonance n'est plus disponible pour la chimie acide-base, et ce n'est jamais l'espèce de départ qu'il faut regarder mais le coût du changement.

Le groupe nitro en para est fortement ATTRACTEUR, par effet inductif et surtout par effet mésomère, puisqu'il ouvre une forme limite supplémentaire où le doublet de l'azote de l'amine se délocalise jusque sur les oxygènes du nitro. Le doublet est donc encore moins disponible qu'en l'absence de substituant, la base est encore plus faible, et le $pK_{a}$ tombe à $1{,}00$, soit près de quatre ordres de grandeur sous l'aniline. Le groupe méthoxy en para est au contraire DONNEUR par mésomérie : il renvoie de la densité vers le cycle, ce qui concurrence la délocalisation du doublet de l'amine et le rend un peu plus disponible ; le $pK_{a}$ remonte donc à $5{,}34$. Calcul de la fraction non protonée à $pH=7{,}0$. On applique la relation de Henderson-Hasselbalch : la fraction sous forme basique vaut $\frac{1}{1+10^{pK_{a}-pH}}=\frac{1}{1+10^{4{,}63-7{,}00}}=\frac{1}{1+10^{-2{,}37}}=\frac{1}{1{,}00427}=0{,}99574$, soit $99{,}6$ pour cent. L'aniline est donc PRESQUE ENTIÈREMENT sous forme neutre à pH neutre, ce qui est cohérent avec le fait qu'elle soit une base faible et qu'elle se comporte, dans l'eau, comme un composé organique peu polaire et peu soluble. Une amine aliphatique dans les mêmes conditions serait au contraire protonée à plus de $99{,}7$ pour cent, donc entièrement ionique : deux composés de la même famille, deux comportements opposés au même pH.

La réaction est $CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{2}+HCl\rightarrow CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+}Cl^{-}$, et le produit est le chlorhydrate de propan-$1$-amine, ou chlorure de propylammonium. L'amine de départ est un liquide volatil bouillant à $48$ degrés Celsius, modérément soluble dans l'eau et à l'odeur désagréable de poisson. Le sel est un SOLIDE IONIQUE, très soluble dans l'eau, inodore, et fondant bien au-dessus de $150$ degrés. La justification est la même que pour n'importe quel sel : le composé ionique est maintenu par des interactions électrostatiques entre ions, bien plus fortes que les liaisons hydrogène entre molécules neutres, d'où le point de fusion élevé ; et il se dissout dans l'eau parce que ce solvant très polaire solvate efficacement les deux ions. La disparition de l'odeur découle du même fait : un solide ionique n'a pratiquement aucune tension de vapeur, donc rien ne parvient au nez.

Étape $1$ : agiter la solution éthérée avec $HCl$ aqueux dilué. Seule l'AMINE, qui est basique, est protonée et passe en phase aqueuse sous forme de chlorhydrate ; l'acide benzoïque et le naphtalène, qui ne sont pas basiques, restent dans l'éther. On sépare les phases, puis on rend la phase aqueuse basique par $NaOH$ : l'amine, redevenue neutre, se sépare et se récupère par extraction à l'éther. Étape $2$ : agiter la phase éthérée restante avec $NaHCO_{3}$ aqueux. L'acide benzoïque, de $pK_{a}$ $4{,}20$ donc plus fort que l'acide carbonique à $6{,}35$, est déprotoné et passe en phase aqueuse avec effervescence ; le naphtalène reste dans l'éther. On acidifie ensuite la phase aqueuse par $HCl$ pour faire précipiter l'acide benzoïque. Étape $3$ : évaporer l'éther pour récupérer le naphtalène. Le protocole est celui du chapitre précédent, complété par l'étape ACIDE qui capture spécifiquement la base : on dispose désormais des deux pinces, l'une pour les acides, l'autre pour les bases, et le composé neutre est celui qui reste toujours dans l'éther.

Première raison, la SOLUBILITÉ : la plupart des amines actives sont des molécules peu polaires et mal solubles dans l'eau, alors que leur chlorhydrate se dissout bien, ce qui est indispensable pour préparer un sirop, une solution injectable, ou simplement pour qu'un comprimé se délite dans le tube digestif. Deuxième raison, la MISE EN FORME : un solide cristallisé se pèse, se purifie par recristallisation, se dose avec précision et se comprime, alors qu'une huile ou un liquide volatil se prête mal à la fabrication d'un comprimé. Troisième raison, la STABILITÉ : sous forme de sel, l'azote n'a plus de doublet libre, il n'est donc plus nucléophile ni oxydable ; beaucoup d'amines libres brunissent à l'air par oxydation, ce que leur chlorhydrate ne fait pas, d'où une durée de conservation bien supérieure. On peut ajouter une quatrième raison, la disparition de l'odeur souvent repoussante des amines libres.

On applique la relation de Henderson-Hasselbalch, la fraction neutre valant $\frac{1}{1+10^{pK_{a}-pH}}$. Dans l'estomac, $\frac{1}{1+10^{9{,}00-1{,}50}}=\frac{1}{1+10^{7{,}5}}=3{,}2\times 10^{-8}$, soit $3{,}2\times 10^{-6}$ pour cent : le médicament y est intégralement ionisé. Dans l'intestin, $\frac{1}{1+10^{2{,}5}}=3{,}2\times 10^{-3}$, soit $0{,}32$ pour cent. Dans le sang, $\frac{1}{1+10^{1{,}6}}=2{,}45\times 10^{-2}$, soit $2{,}5$ pour cent. Le rapport entre l'intestin et l'estomac est de $10^{5}$, cent mille fois plus de forme neutre dans l'intestin. L'absorption a donc lieu principalement dans l'INTESTIN, et non dans l'estomac. La justification est la nature de la membrane cellulaire : c'est une bicouche LIPIDIQUE, donc un milieu apolaire, que seule une molécule neutre et lipophile peut traverser par diffusion passive. Une espèce chargée y est repoussée et doit attendre un transporteur. Le résultat est contre-intuitif et vaut d'être retenu : les BASES sont absorbées dans l'intestin, tandis que les acides faibles, neutres en milieu acide, sont eux absorbés dès l'estomac.

À $pH=4{,}5$, la fraction neutre vaut $\frac{1}{1+10^{9{,}00-4{,}50}}=\frac{1}{1+10^{4{,}5}}=3{,}2\times 10^{-5}$, soit $3{,}2\times 10^{-3}$ pour cent. C'est mille fois plus qu'à $pH=1{,}5$, ce qui n'est pas rien, mais cela reste CENT FOIS MOINS que dans l'intestin. La conclusion du d) n'est donc pas modifiée : l'intestin demeure de très loin le site principal d'absorption. Le calcul illustre au passage une propriété commode de l'échelle logarithmique : tant que le pH reste plusieurs unités sous le $pK_{a}$, la fraction neutre est simplement multipliée par dix chaque fois que le pH monte d'une unité, ce qui permet de raisonner de tête. Il ne faudrait pas en conclure qu'un antiacide est sans effet sur l'absorption des médicaments : pour d'autres molécules, notamment les acides faibles et les composés dont la dissolution même dépend du pH, l'effet peut être considérable, et c'est une interaction médicamenteuse bien réelle.

Le produit attendu est la butan-$1$-amine, par une simple $S_{N}2$ de l'ammoniac sur l'halogénure primaire. En réalité, dès qu'une molécule de butan-$1$-amine est formée, elle est un nucléophile MEILLEUR que l'ammoniac de départ, puisque son groupe butyle est donneur par effet inductif comme l'exercice $2$ l'a établi. Elle entre donc en compétition pour le $1$-bromobutane restant et donne la dibutylamine, laquelle est encore plus nucléophile et donne la tributylamine, laquelle donne enfin l'iodure ou le bromure de tétrabutylammonium. On obtient ainsi les QUATRE composés, amine primaire, secondaire, tertiaire et sel quaternaire, en proportions difficiles à contrôler et pratiquement inséparables puisque leurs propriétés sont voisines. C'est le défaut rédhibitoire de la méthode : chaque produit est plus réactif que son précurseur, ce qui est exactement la situation déjà rencontrée avec l'alkylation de Friedel-Crafts. Le seul remède, sans changer de méthode, est d'employer un ÉNORME excès d'ammoniac, souvent vingt équivalents ou plus, pour qu'une molécule de $1$-bromobutane ait statistiquement bien plus de chances de rencontrer une molécule d'ammoniac qu'une molécule d'amine formée. C'est efficace mais peu élégant, et impraticable si l'halogénure est le réactif précieux.

Étape $1$ : traiter le phtalimide par $KOH$, ce qui donne le phtalimidure de potassium. Étape $2$ : ajouter le $1$-bromobutane ; l'anion, nucléophile azoté, réalise une $S_{N}2$ et l'on obtient le $N$-butylphtalimide. Étape $3$ : libérer l'amine, soit par hydrolyse en milieu acide ou basique à chaud, soit plus proprement par l'hydrazine, réaction dite de Ing-Manske, qui donne la butan-$1$-amine et un hydrazide cyclique insoluble facile à filtrer. Le $pK_{a}$ de $8{,}30$ s'explique exactement comme celui des composés $1{,}3$-dicarbonylés du chapitre des aldéhydes et cétones : l'hydrogène est porté par un azote encadré par DEUX carbonyles, si bien que l'anion formé délocalise sa charge sur les deux oxygènes en plus de l'azote. Une base ordinaire suffit donc à le déprotoner quantitativement, alors qu'il faudrait un réactif exotique pour arracher un proton à l'ammoniac. Enfin, la méthode ne peut jamais donner d'amine secondaire parce qu'après la première alkylation, l'azote du $N$-butylphtalimide ne porte plus AUCUN hydrogène : il n'y a plus rien à déprotoner, aucun second anion ne peut se former, et la polyalkylation est structurellement impossible. C'est tout l'intérêt de la méthode : le phtalimide est un ammoniac muni d'un compteur d'alkylations bloqué à un.

Première méthode, la réduction d'un NITRILE par $LiAlH_{4}$ dans l'éther anhydre, puis hydrolyse : $R-C\equiv N$ donne $R-CH_{2}-NH_{2}$, par double addition d'hydrure sur la triple liaison. Le nitrile provenant lui-même d'un halogénure par action de $NaCN$, la séquence complète transforme $R-X$ en $R-CH_{2}-NH_{2}$ et GAGNE un carbone. On peut aussi employer l'hydrogénation catalytique sous pression. Seconde méthode, la réduction d'un NITRO aromatique, par $H_{2}$ sur nickel de Raney ou sur palladium, ou par un métal en milieu acide, étain ou fer dans $HCl$ : le nitrobenzène donne l'aniline. Cette voie est la seule vraiment praticable pour les amines aromatiques, puisqu'une substitution nucléophile est impossible sur un carbone $sp^{2}$ du cycle comme les chapitres précédents l'ont montré ; on installe donc l'azote par une substitution ÉLECTROPHILE, la nitration, puis on le réduit.

Le pentanamide $CH_{3}\left(CH_{2}\right)_{3}CONH_{2}$, qui compte CINQ carbones, donne la butan-$1$-amine $CH_{3}\left(CH_{2}\right)_{3}NH_{2}$, qui n'en compte que QUATRE. Le bilan s'écrit $CH_{3}\left(CH_{2}\right)_{3}CONH_{2}+Br_{2}+4\,NaOH\rightarrow CH_{3}\left(CH_{2}\right)_{3}NH_{2}+Na_{2}CO_{3}+2\,NaBr+2\,H_{2}O$. Le carbone manquant est celui du carbonyle : il part sous forme de carbonate. Le mécanisme explique ce résultat surprenant : l'azote est d'abord bromé, puis déprotoné, et l'anion expulse l'ion bromure en même temps que le groupe alkyle MIGRE du carbone vers l'azote. Il se forme un isocyanate $R-N=C=O$, que la soude hydrolyse en carbamate, lequel se décarboxyle. La migration a lieu avec RÉTENTION totale de configuration au carbone migrant, ce qui est un point souvent évalué : si le groupe $R$ portait un centre asymétrique, il est conservé.

Bilan carboné. CONSERVENT le nombre de carbones : l'alkylation directe de l'ammoniac, la synthèse de Gabriel, la réduction d'un nitro aromatique, et l'amination réductrice d'un aldéhyde ou d'une cétone. GAGNENT un carbone : la voie du nitrile, puisque l'ion cyanure apporte son propre carbone. PERD un carbone : le réarrangement de Hofmann, qui élimine le carbone du carbonyle. Trois synthèses de la butan-$1$-amine, à quatre carbones. À partir d'un substrat à QUATRE carbones, le $1$-bromobutane : synthèse de Gabriel, en trois étapes comme au b) ; c'est la voie la plus propre. À partir d'un substrat à TROIS carbones, le $1$-bromopropane : action de $NaCN$ pour donner le butanenitrile, puis réduction par $LiAlH_{4}$ ; on gagne le carbone manquant. À partir d'un substrat à CINQ carbones, le pentanamide : réarrangement de Hofmann par $Br_{2}$ et $NaOH$, comme au d) ; on perd le carbone excédentaire. Savoir choisir parmi ces trois voies selon le nombre de carbones du produit de départ disponible est exactement ce qu'un problème de rétrosynthèse demande, et c'est pourquoi ce bilan mérite d'être mémorisé sous cette forme.

Le chlorure de benzènesulfonyle $C_{6}H_{5}SO_{2}Cl$ réagit comme un chlorure d'acyle, par substitution nucléophile sur le soufre. Avec une amine PRIMAIRE, on obtient un sulfonamide $C_{6}H_{5}SO_{2}NHR$, qui conserve un hydrogène sur l'azote ; ce composé, précipité au départ, se DISSOUT dans la soude en formant son sel de sodium. Avec une amine SECONDAIRE, on obtient $C_{6}H_{5}SO_{2}NR_{2}$, sans aucun hydrogène sur l'azote : le précipité reste INSOLUBLE dans la soude. Avec une amine TERTIAIRE, il n'y a pas de réaction durable, l'azote n'ayant aucun hydrogène à perdre pour stabiliser le produit ; on ne récupère que l'amine, soluble en milieu acide. Les trois classes sont donc distinguées par deux observations successives : formation ou non d'un précipité, puis dissolution ou non de ce précipité dans la soude.

Le groupe sulfonyle $-SO_{2}-$ est un attracteur d'électrons beaucoup plus puissant qu'un carbonyle, pour deux raisons cumulées. D'abord l'effet inductif : le soufre y porte DEUX oxygènes doublement liés, donc une charge partielle positive considérable. Ensuite l'effet mésomère : l'anion formé après déprotonation délocalise sa charge sur ces deux oxygènes, alors que celui d'un amide ordinaire n'en dispose que d'un seul. La base conjuguée est donc bien mieux stabilisée, et le $pK_{a}$ d'un sulfonamide primaire tombe aux alentours de $10$, contre environ $17$ pour un amide ordinaire, soit sept ordres de grandeur d'écart. À $pK_{a}=10$, le composé est comparable à un phénol : la soude, dont l'acide conjugué est l'eau à $15{,}7$, le déprotone donc quantitativement et le sel formé, ionique, se dissout. Le raisonnement est exactement celui du phtalimide de l'exercice $4$ ou du composé $1{,}3$-dicarbonylé du chapitre des cétones : compter les groupes attracteurs capables de partager la charge.

Avec une amine primaire ALIPHATIQUE, il se forme bien un ion diazonium $R-N_{2}^{+}$, mais celui-ci est extrêmement instable et se décompose immédiatement, même à $0$ degré, en libérant du DIAZOTE gazeux et en laissant un carbocation. On observe donc un vif dégagement gazeux et l'on récupère un mélange d'alcools, d'alcènes et d'halogénures issus du carbocation, avec ses réarrangements habituels. Avec une amine SECONDAIRE, il n'y a pas d'hydrogène disponible pour éliminer l'eau et former la double liaison $N=N$ : la réaction s'arrête à la $N$-NITROSAMINE $R_{2}N-N=O$, huile jaune séparable. Avec une amine primaire AROMATIQUE, on obtient un sel de diazonium $Ar-N_{2}^{+}$ qui est STABLE entre $0$ et $5$ degrés Celsius en solution aqueuse.

La différence tient entièrement à la stabilité de l'ion diazonium formé, et donc à ce que serait le carbocation résiduel. Dans le cas aliphatique, le départ de $N_{2}$ engendrerait un carbocation alkyle ordinaire, espèce accessible : la force motrice est le gain d'entropie et de stabilité que représente la libération d'une molécule de diazote, l'une des plus stables de la chimie, et rien ne s'y oppose. La décomposition est donc immédiate et incontrôlable, et l'on obtient un mélange sans valeur préparative ; la réaction ne sert qu'à révéler qualitativement une amine primaire par son dégagement gazeux. Dans le cas aromatique, le départ de $N_{2}$ exigerait de former un cation PHÉNYLE, dont la lacune se trouverait dans une orbitale $sp^{2}$ située dans le plan du cycle, donc perpendiculaire au système $\pi$ et incapable d'en tirer la moindre stabilisation : c'est le même argument qui rend les halogénures d'aryle inertes. Cette barrière très élevée stabilise le sel de diazonium aromatique juste assez pour qu'on puisse le faire réagir à froid avec le réactif de son choix, et ce sont les réactions de Sandmeyer et leurs variantes, traitées en détail dans la série sur les composés aromatiques. Le groupe diazonium est le seul groupe de la chimie aromatique que l'on puisse remplacer par presque n'importe quoi, y compris par un simple hydrogène.

Les nitrites, employés comme conservateurs dans les charcuteries où ils inhibent le botulisme et fixent la couleur rose, sont convertis en acide nitreux par l'acidité gastrique, dont le pH avoisine $1{,}5$. Cet acide nitreux rencontre alors dans le bol alimentaire des amines SECONDAIRES, provenant notamment de la dégradation des protéines et des acides aminés, et forme les $N$-nitrosamines décrites au c). Ces composés sont métaboliquement activés par le foie en agents alkylants qui modifient l'ADN, d'où leur caractère cancérogène avéré, particulièrement associé aux cancers digestifs. La vitamine C, ou acide ascorbique, joue un rôle protecteur parce qu'elle est un RÉDUCTEUR puissant : elle réduit l'acide nitreux en monoxyde d'azote avant qu'il n'ait le temps de rencontrer une amine. C'est une compétition CINÉTIQUE, et c'est la raison pour laquelle les industriels ajoutent réglementairement de l'acide ascorbique ou de l'érythorbate de sodium aux salaisons nitritées. On notera que le raisonnement est le même que pour l'éthanol antidote du méthanol, vu au chapitre des alcools : on ne supprime pas le réactif dangereux, on lui offre une réaction plus rapide.

Étape $1$, la MÉTHYLATION EXHAUSTIVE : on traite la butan-$2$-amine par un excès d'iodométhane. L'amine étant primaire, son azote porte deux hydrogènes ; il faut donc TROIS équivalents de $CH_{3}I$ pour atteindre le sel quaternaire, en passant successivement par l'amine secondaire, l'amine tertiaire, puis l'iodure d'ammonium quaternaire. On ajoute en pratique une base douce comme $K_{2}CO_{3}$ pour neutraliser le $HI$ formé et régénérer l'amine libre à chaque étape. On notera que la polyalkylation, qui était le défaut rédhibitoire de la préparation des amines à l'exercice $4$, devient ici le but recherché. Étape $2$, l'ÉCHANGE D'ANION : on traite par l'oxyde d'argent humide $Ag_{2}O$. L'iodure précipite sous forme d'iodure d'argent, très insoluble, ce qui déplace totalement l'échange et laisse en solution l'hydroxyde d'ammonium quaternaire. Le rôle de $Ag_{2}O$ est donc simplement de remplacer l'iodure, mauvaise base, par l'ion HYDROXYDE, qui sera la base de l'élimination. Étape $3$, le CHAUFFAGE, entre $100$ et $200$ degrés Celsius, qui provoque l'élimination et libère l'alcène ainsi que la triméthylamine.

L'hydrogène arraché est celui du BAS de la projection, à $270$ degrés, porté par le carbone arrière. La justification est géométrique et tient en un mot : l'élimination est de type $E2$, donc concertée, et elle exige que la liaison $C-H$ rompue et le groupe partant soient ANTI-PÉRIPLANAIRES, c'est-à-dire à $180$ degrés l'un de l'autre dans la projection de Newman. Or le groupe $NMe_{3}^{+}$ occupe la position à $90$ degrés sur le carbone avant ; le seul hydrogène du carbone arrière situé exactement à l'opposé est bien celui du bas. Cet alignement est nécessaire pour que l'orbitale de la liaison $C-H$ qui se rompt et l'orbitale antiliante de la liaison $C-N$ qui se rompt aussi puissent se recouvrir et former la liaison $\pi$ du futur alcène. Les deux alcènes possibles sont le but-$1$-ène, obtenu en arrachant un hydrogène du carbone $1$ comme sur la figure, et le but-$2$-ène, obtenu en arrachant un hydrogène du carbone $3$. C'est le BUT-$1$-ÈNE, le moins substitué, qui est très largement majoritaire avec $95$ pour cent.

Le groupe partant $NMe_{3}^{+}$ est ÉNORME : trois méthyles rayonnent autour de l'azote, ce qui en fait un obstacle sans commune mesure avec un ion bromure. Deux conséquences en découlent. D'abord, la base doit s'approcher d'un hydrogène en bêta, et cet hydrogène est d'autant plus accessible que le carbone qui le porte est peu substitué : le carbone $1$ est un méthyle, dégagé et porteur de trois hydrogènes équivalents, alors que le carbone $3$ est un $CH_{2}$ flanqué d'un méthyle supplémentaire. Ensuite, et c'est le point le plus fort, la conformation ANTI-PÉRIPLANAIRE exigée coûte beaucoup plus cher du côté substitué : pour aligner un hydrogène du carbone $3$ avec le volumineux groupe ammonium, il faut amener les autres substituants dans des positions gauches très encombrées, ce qui élève l'état de transition. Du côté du méthyle terminal, la rotation est libre et l'un des trois hydrogènes se trouve toujours en position anti sans aucun coût. La statistique joue enfin dans le même sens, avec trois hydrogènes disponibles contre deux.

Le groupe $NMe_{3}^{+}$ porte une charge positive entière et il est donc un ATTRACTEUR d'électrons extrêmement puissant par effet inductif. Il acidifie fortement les hydrogènes portés par les carbones voisins, si bien que l'état de transition de l'élimination acquiert un net caractère de CARBANION sur le carbone en bêta, autrement dit un caractère $E1cb$ marqué : la rupture de la liaison $C-H$ y est bien plus avancée que celle de la liaison $C-N$. Il faut alors se demander où ce carbanion partiel est le plus stable, et c'est ici qu'intervient l'échelle INVERSÉE des carbanions. Un groupe alkyle est donneur par effet inductif : il stabilise une charge positive et DÉSTABILISE une charge négative. L'ordre de stabilité des carbanions est donc l'exact opposé de celui des carbocations, primaire plus stable que secondaire, lui-même plus stable que tertiaire. Le carbanion partiel se développe par conséquent de préférence sur le carbone le MOINS substitué, c'est-à-dire le méthyle terminal, et l'on obtient l'alcène le moins substitué. Les deux raisons, stérique et électronique, poussent donc dans le même sens, exactement comme les deux facteurs de la hiérarchie des dérivés d'acides du chapitre précédent. Avec un bromure, dont le groupe partant est petit et neutre, aucun des deux effets ne joue et l'on retombe sur Zaitsev, gouverné par la stabilité du produit.

Pour le sel d'ammonium, le rapport entre l'alcène le plus substitué et le moins substitué vaut $\frac{5}{95}=0{,}0526$. Pour le bromure, il vaut $\frac{80}{20}=4{,}00$. Le facteur de renversement est $\frac{4{,}00}{0{,}0526}=76$ : en changeant seulement le groupe partant, tout le reste étant identique, on modifie le rapport des produits d'un facteur soixante-seize et l'on passe d'une majorité écrasante d'un côté à une majorité nette de l'autre. La conclusion générale est celle-ci : l'orientation d'une élimination n'est PAS une propriété du substrat carboné, contrairement à ce que la formulation habituelle de la règle de Zaitsev laisse croire. Elle résulte de la compétition entre la stabilité THERMODYNAMIQUE du produit, qui favorise l'alcène le plus substitué, et l'accessibilité CINÉTIQUE de l'état de transition, qui favorise l'hydrogène le plus dégagé et le plus acide. Un petit groupe partant neutre et une base peu encombrée laissent le premier facteur l'emporter, d'où Zaitsev ; un groupe partant volumineux et chargé, ou une base très encombrée comme le tert-butanolate, font basculer le second, d'où Hofmann. Il n'y a donc pas une règle et son exception, mais un seul arbitrage dont on peut prévoir l'issue.

Première raison, l'OXYDATION. L'aniline est un composé très riche en électrons, à cause du doublet de l'azote délocalisé dans le cycle, et l'acide nitrique concentré est un oxydant puissant. Une partie notable du substrat est donc simplement oxydée en produits polymériques colorés, les goudrons observés, ce qui détruit le rendement quel que soit le reste. Seconde raison, la PROTONATION. Le milieu de nitration contient de l'acide sulfurique concentré, et l'aniline est une base de $pK_{a}$ conjugué $4{,}63$ : elle y est donc massivement protonée en ion anilinium. Or le groupe $-NH_{3}^{+}$ n'a plus de doublet libre, il porte une charge positive entière, et il devient de ce fait un attracteur puissant, donc un DÉSACTIVANT fortement orienteur MÉTA, exactement comme le groupe nitro. On obtient ainsi un mélange, parce que deux espèces coexistent dans le milieu et réagissent en parallèle : la fraction protonée, très majoritaire mais peu réactive, dirige en méta ; la fraction restée neutre, infime mais extrêmement réactive, dirige en ortho et para. Le résultat, environ $47$ pour cent de méta, est le produit de cette compétition et il est inutilisable en synthèse.

La réaction est $C_{6}H_{5}NH_{2}+\left(CH_{3}CO\right)_{2}O\rightarrow C_{6}H_{5}NHCOCH_{3}+CH_{3}COOH$. Le produit est le $N$-phénylacétamide, universellement appelé acétanilide. C'est une substitution nucléophile acyle classique : l'azote de l'aniline attaque un carbonyle de l'anhydride, et l'intermédiaire tétraédrique expulse un ion éthanoate, ce qui est bien une descente de l'échelle de réactivité du chapitre précédent.

Le doublet de l'azote n'est plus libre : il est désormais engagé dans la conjugaison avec le CARBONYLE de l'amide. Deux conséquences règlent chacune un des problèmes. D'une part, l'azote n'est plus BASIQUE : un amide protoné a un $pK_{a}$ voisin de $-0{,}5$, comme le chapitre précédent l'a établi, ce qui signifie qu'il faudrait de l'acide sulfurique très concentré pour le protoner et qu'il traverse donc intact le milieu de nitration. Il n'y a plus d'espèce désactivante méta-orienteuse dans le ballon, et le problème de l'orientation disparaît. D'autre part, le doublet étant partagé entre le cycle et le carbonyle, il est bien moins disponible pour enrichir le cycle : l'acétamido reste un ACTIVANT et reste orienteur ortho-para, mais il est nettement plus modéré que l'amino. Le cycle n'est donc plus assez riche pour être oxydé par l'acide nitrique, et les goudrons disparaissent. Le même effet règle les deux difficultés, ce qui fait toute l'élégance de cette protection : on n'a pas supprimé la fonction, on a seulement TEMPÉRÉ son doublet.

Le groupe acétamido est nettement plus VOLUMINEUX que le groupe amino : il porte un carbonyle et un méthyle, alors que l'amino ne porte que deux petits hydrogènes. Les positions ortho, immédiatement voisines, sont donc encombrées et l'électrophile s'en approche mal ; la position para, à l'opposé du cycle, reste entièrement dégagée. L'orientation ortho-para prévue par les effets électroniques demeure donc valable, mais la répartition entre les deux se déplace massivement vers le PARA pour des raisons purement stériques, d'où les plus de $90$ pour cent observés. Ce contrôle stérique est un bénéfice supplémentaire de la protection, distinct de ceux du c), et c'est ce qui rend la séquence réellement préparative : on n'obtient pas seulement le bon isomère de position, on l'obtient pur.

Pour achever la séquence, on hydrolyse l'amide, soit par $NaOH$ aqueux au reflux, soit par $H_{3}O^{+}$ au reflux : l'acétyle est retiré et l'on récupère la para-nitroaniline. On notera que ce reflux prolongé est nécessaire parce que l'amide est le dérivé le moins réactif de l'échelle, ce qui est précisément la propriété qui le rendait utile comme protection. La séquence complète est donc : acétyler, nitrer, hydrolyser. Synthèse du sulfanilamide. On part de l'acétanilide et on le traite par l'acide chlorosulfonique $HSO_{3}Cl$, ce qui installe en para un groupe chlorure de sulfonyle ; on obtient le chlorure de $4$-acétamidobenzènesulfonyle. On fait ensuite réagir l'ammoniac, qui convertit ce chlorure de sulfonyle en sulfonamide, comme au test de Hinsberg de l'exercice $5$. On hydrolyse enfin l'acétamide en milieu acide dilué, ce qui libère l'amine aromatique : on obtient le sulfanilamide, $H_{2}N-C_{6}H_{4}-SO_{2}NH_{2}$. La protection est indispensable dès la PREMIÈRE étape, la sulfonation : sans elle, l'aniline serait protonée dans le milieu très acide et le groupe sulfonyle se placerait mal, quand elle ne serait pas simplement détruite. Elle est également ce qui permet, à la fin, de distinguer les deux azotes de la molécule cible. Ce composé, dérivé du Prontosil de Domagk, a valu le prix Nobel de médecine en $1939$ ; il agit comme INHIBITEUR COMPÉTITIF de la synthèse bactérienne de l'acide folique, en se faisant passer pour l'acide para-aminobenzoïque dont il imite la forme et la taille. On retrouve la notion d'inhibition compétitive déjà rencontrée avec l'éthanol, antidote du méthanol.

On écrit trois formes limites pour l'ion $C_{6}H_{5}-N\equiv N^{+}$ : la charge positive peut se placer sur l'azote terminal, sur l'azote interne avec une double liaison $N=N$, et se délocaliser dans le cycle aromatique en positions ortho et para. Cette délocalisation étendue signifie que la charge positive n'est concentrée nulle part, donc que l'électrophile est peu avide d'électrons : c'est un électrophile FAIBLE, sans commune mesure avec l'ion nitronium ou avec un carbocation acylium. L'implication pratique est directe et il faut savoir l'énoncer : un électrophile faible ne peut attaquer qu'un cycle FORTEMENT ACTIVÉ. Le benzène, le toluène, les halogénobenzènes et à plus forte raison le nitrobenzène ne réagissent pas du tout. Seuls les phénols, de préférence sous forme de phénolate, et les amines aromatiques sont assez riches en électrons pour que la réaction ait lieu à froid.

La réaction est $C_{6}H_{5}N_{2}^{+}+C_{6}H_{5}OH\rightarrow C_{6}H_{5}-N=N-C_{6}H_{4}-OH+H^{+}$, et le couplage se fait en position PARA du groupe hydroxyle. Le mécanisme est une substitution électrophile aromatique ordinaire, avec formation de l'ion arénium puis perte d'un proton qui restaure l'aromaticité. La position para est choisie pour les deux raisons habituelles : le groupe $-OH$ est donneur, donc orienteur ortho-para, et parmi ces deux positions la para est de loin la moins encombrée puisque le groupe entrant est très volumineux. Si la position para est déjà occupée, le couplage se fait en ortho, avec un rendement plus faible.

Un pH trop BAS est interdit du côté du partenaire nucléophile. Le phénol lui-même n'est qu'un activant modéré, alors que l'ion PHÉNOLATE, qui porte une charge négative entière, est un activant extraordinairement puissant : c'est lui qui réagit en pratique. Or le phénol a un $pK_{a}$ de $10{,}0$, donc il faut un pH voisin de $9$ ou $10$ pour disposer d'une fraction notable de phénolate. En dessous de $pH=8$, la concentration en phénolate devient trop faible et la réaction est trop lente. Un pH trop HAUT est interdit du côté du partenaire électrophile. En milieu franchement basique, l'ion hydroxyde s'additionne sur l'azote terminal du diazonium et le convertit d'abord en diazohydroxyde $Ar-N=N-OH$, puis en ion DIAZOTATE $Ar-N=N-O^{-}$. Cette espèce est neutre puis anionique : elle n'est plus du tout électrophile, et la conversion est pratiquement irréversible. Au-delà de $pH=10$, le réactif se détruit donc plus vite qu'il ne couple. Pour une amine aromatique, la fenêtre se déplace vers $pH=4$ à $7$. La limite haute est la même, celle du diazotate, mais elle laisse plus de marge ; la limite basse est différente : c'est l'AMINE LIBRE qui est l'activant, et son ion anilinium, de $pK_{a}$ $4{,}63$, est au contraire un désactivant méta-orienteur comme l'exercice $7$ l'a montré. En dessous de $pH=4$ l'amine est trop protonée pour réagir. Dans les deux cas, le raisonnement est identique : il faut assez de base pour activer le nucléophile et pas trop pour ne pas détruire l'électrophile, ce qui est exactement la structure de la courbe en cloche des imines du chapitre des cétones.

La couleur d'une molécule tient à l'écart d'énergie entre son orbitale occupée la plus haute et son orbitale vacante la plus basse : plus cet écart est petit, plus la longueur d'onde absorbée est grande. Or cet écart diminue à mesure que le système conjugué s'ÉTEND. Le phénol et l'aniline ne possèdent qu'un seul cycle aromatique, système conjugué court, dont l'absorption reste dans l'ultraviolet : ils sont donc incolores à l'oeil. Le composé azoïque relie deux cycles par le pont $-N=N-$, dont la double liaison est elle-même conjuguée avec les deux cycles : le système délocalisé s'étend d'un bout à l'autre de la molécule, l'écart énergétique tombe, et l'absorption entre dans le domaine VISIBLE. La couleur perçue est la complémentaire de celle absorbée, ce qui donne les jaunes, oranges et rouges caractéristiques. On peut moduler la teinte en ajoutant sur l'un des cycles un donneur et sur l'autre un attracteur, ce qui étend encore la délocalisation et déplace l'absorption vers le rouge : c'est le principe de conception de toute la gamme des colorants azoïques.

La proportion de forme acide vaut $\frac{1}{1+10^{pH-pK_{a}}}$. À $pH=2{,}46$, soit une unité SOUS le $pK_{a}$, on obtient $\frac{1}{1+10^{-1}}=\frac{1}{1{,}1}=0{,}909$, soit $90{,}9$ pour cent de forme acide, donc rouge. À $pH=4{,}46$, soit une unité AU-DESSUS, on obtient $\frac{1}{1+10^{1}}=\frac{1}{11}=0{,}0909$, soit $9{,}1$ pour cent de forme acide et donc $90{,}9$ pour cent de forme basique, jaune. La zone de virage s'étend donc approximativement de $2{,}5$ à $4{,}5$, c'est-à-dire $pK_{a}\pm 1$, ce qui est la règle générale des indicateurs colorés : l'oeil cesse de distinguer la couleur minoritaire lorsqu'elle descend sous une dizaine de pour cent. Le méthylorange est ainsi l'indicateur des titrages d'une base FAIBLE par un acide fort, dont le point équivalent est acide, et il serait au contraire inadapté au titrage d'un acide faible par une base forte, où l'on emploie la phénolphtaléine. Le changement de couleur lui-même s'explique par la chimie de ce chapitre : la protonation modifie la délocalisation du système azoïque en lui faisant adopter une structure quinonique, ce qui déplace l'absorption et donc la teinte.

Le test de Hinsberg trie les trois classes en deux observations. Un précipité qui se dissout dans la soude signe une amine PRIMAIRE : le sulfonamide formé conserve un hydrogène sur l'azote, hydrogène rendu acide par le groupe sulfonyle comme l'exercice $5$ l'a établi, et la soude le déprotone en un sel soluble. W et X sont donc primaires. Un précipité qui reste insoluble signe une amine SECONDAIRE : le sulfonamide n'a plus aucun hydrogène sur l'azote, donc rien à céder à la soude. Y est secondaire. L'absence de réaction signe une amine TERTIAIRE : l'azote n'a aucun hydrogène, et le produit d'addition qu'il pourrait former ne peut pas se stabiliser en perdant un proton. Z est tertiaire. Comme $C_{3}H_{9}N$ ne compte qu'une seule amine secondaire et une seule tertiaire, Y et Z sont déjà identifiés à ce stade, alors que W et X restent à départager.

Les deux isomères primaires sont la propan-$1$-amine et la propan-$2$-amine. La réduction d'un NITRILE par $LiAlH_{4}$ transforme $R-C\equiv N$ en $R-CH_{2}-NH_{2}$ : l'azote se retrouve nécessairement sur un carbone TERMINAL, puisque le carbone du nitrile ne portait qu'un seul substituant carboné. W ne peut donc être que la PROPAN-$1$-AMINE, obtenue par réduction du propanenitrile $CH_{3}CH_{2}CN$. L'amination RÉDUCTRICE, elle, place l'azote exactement là où se trouvait le carbonyle de départ, comme le chapitre des cétones l'a montré : la propanone porte son carbonyle sur le carbone central, donc l'amine obtenue porte son azote sur ce même carbone. X est la PROPAN-$2$-AMINE. Le raisonnement à retenir est général : chaque méthode de préparation impose sa propre contrainte sur la POSITION de la fonction créée, et c'est souvent cette contrainte, plutôt qu'un test chimique, qui achève une élucidation de structure.

Y, seule amine secondaire de la formule, est la $N$-MÉTHYLÉTHANAMINE $CH_{3}CH_{2}NHCH_{3}$. L'huile jaune obtenue avec l'acide nitreux est la nitrosamine correspondante, la $N$-méthyl-$N$-éthylnitrosamine $CH_{3}CH_{2}N\left(CH_{3}\right)NO$ : une amine secondaire n'a pas le second hydrogène qui permettrait d'éliminer l'eau et de former la double liaison $N=N$, si bien que la réaction s'arrête à ce stade. Z, seule amine tertiaire, est la $N,N$-DIMÉTHYLMÉTHANAMINE $\left(CH_{3}\right)_{3}N$, plus connue sous le nom de triméthylamine. Le solide ionique obtenu avec un excès d'iodométhane est l'iodure de tétraméthylammonium $\left(CH_{3}\right)_{4}N^{+}I^{-}$ : il ne faut ici qu'un seul équivalent, puisque l'azote est déjà tertiaire, et le sel quaternaire obtenu n'a plus aucun doublet libre, donc la réaction s'arrête définitivement.

Première méthode, l'ACIDE NITREUX à froid. Y, amine secondaire, donne l'huile jaune de nitrosamine décrite au c), nettement visible car elle se sépare du milieu aqueux. Z, amine tertiaire, ne donne rien de tel : elle se contente d'être protonée par le milieu acide et reste en solution, sans dégagement gazeux ni précipité. Seconde méthode, l'action d'un CHLORURE D'ACYLE tel que le chlorure d'éthanoyle. Y, qui possède un hydrogène sur l'azote, donne un amide neutre, isolable, insoluble en milieu acide dilué. Z, qui n'en possède aucun, ne peut pas former d'amide : elle donne au mieux un sel d'acylammonium instable qui se décompose, et l'on récupère l'amine inchangée, extractible par simple basification. On peut ajouter une troisième méthode, purement physique : les températures d'ébullition, $37$ degrés Celsius pour Y contre $3$ pour Z, un écart de $34$ degrés qui s'explique par la présence ou l'absence d'un $N-H$ donneur de liaison hydrogène, comme l'exercice $1$ l'a établi.

Pour X, la propan-$2$-amine : la méthylation exhaustive exige trois équivalents de $CH_{3}I$, $Ag_{2}O$ fournit l'hydroxyde, et le chauffage provoque l'élimination. Les deux carbones en bêta sont les deux méthyles terminaux, strictement équivalents, et le seul alcène possible est le PROPÈNE. Les règles de Hofmann et de Zaitsev prédisent donc le même produit, et l'expérience ne permet pas de les départager : c'est un cas dégénéré. Pour la pentan-$2$-amine, la situation est tout autre. Le carbone porteur de l'azote a deux voisins différents : d'un côté le carbone $1$, un méthyle ; de l'autre le carbone $3$, un $CH_{2}$ prolongé par une chaîne éthyle. Arracher un hydrogène du carbone $1$ donne le PENT-$1$-ÈNE, alcène monosubstitué ; arracher un hydrogène du carbone $3$ donne le pent-$2$-ène, alcène disubstitué. La règle de Zaitsev prédirait le pent-$2$-ène ; la règle de Hofmann, qui s'applique ici parce que le groupe partant est le volumineux ammonium chargé, prédit le PENT-$1$-ÈNE, et c'est bien lui qui est très majoritairement obtenu, pour les deux raisons stérique et électronique de l'exercice $6$. C'est donc ce second substrat, et non le premier, qui constitue une expérience discriminante. On retiendra la méthode : avant d'invoquer une règle d'orientation, vérifier qu'il existe réellement plusieurs produits possibles.

La $L$-DOPA est un acide alpha-aminé : son groupe carboxyle et son groupe amino sont portés par le même carbone. La décarboxylation étudiée au chapitre des acides carboxyliques exigeait un groupe attracteur en position BÊTA, un carbonyle typiquement, afin qu'un état de transition cyclique à six centres puisse se former et qu'un énol soit libéré. Ici, la situation est différente : il n'y a pas de carbonyle en bêta, et la décarboxylation spontanée d'un acide aminé n'a effectivement pas lieu dans un tube à essai à $37$ degrés. Ce qui la rend possible dans l'organisme est un COFACTEUR, le phosphate de pyridoxal dérivé de la vitamine $B_{6}$, qui forme d'abord une IMINE avec le groupe amino, exactement comme au chapitre des aldéhydes et cétones. Cette imine, conjuguée avec le cycle pyridinique, joue précisément le rôle de l'attracteur manquant : elle accueille le doublet libéré par le départ du $CO_{2}$ et stabilise le carbanion intermédiaire. Le principe reste donc le même, un puits électronique voisin, mais il est apporté par l'enzyme au lieu d'être présent dans le substrat. Plus loin dans la même voie, une hydroxylation puis une méthylation convertissent la dopamine en noradrénaline, puis en adrénaline.

La fraction neutre vaut $\frac{1}{1+10^{pK_{a}-pH}}=\frac{1}{1+10^{10{,}6-7{,}4}}=\frac{1}{1+10^{3{,}2}}=\frac{1}{1585{,}9}=6{,}31\times 10^{-4}$, soit $0{,}063$ pour cent. Autrement dit, à pH physiologique, $99{,}94$ pour cent de la dopamine circule sous forme d'ion ammonium, donc CHARGÉE. Or la barrière hémato-encéphalique est une paroi de cellules jointives dont la membrane est une bicouche lipidique, milieu apolaire qu'une espèce chargée ne peut pas traverser par diffusion passive. Administrer de la dopamine à un patient est donc inutile : elle reste dans le sang, où elle produit d'ailleurs des effets cardiovasculaires indésirables, et n'atteint jamais le cerveau. La $L$-DOPA, elle, est un ACIDE AMINÉ, et le cerveau dispose de transporteurs actifs spécialisés dans le passage des acides aminés neutres, le système $LAT1$. Elle franchit donc la barrière non par diffusion mais par un transport dédié, puis elle est décarboxylée sur place en dopamine par l'enzyme du a). On administre en pratique un inhibiteur de cette même enzyme incapable de traverser la barrière, la carbidopa, afin que la décarboxylation ne se produise pas prématurément dans la circulation.

La figure montre environ $0{,}3$ pour cent de base libre à $pH=5{,}5$, valeur pratiquement confondue avec l'axe, et environ $76$ pour cent à $pH=8{,}5$. Vérification par le calcul. À $pH=5{,}5$ : $\frac{1}{1+10^{8{,}0-5{,}5}}=\frac{1}{1+10^{2{,}5}}=\frac{1}{317{,}2}=3{,}15\times 10^{-3}$, soit $0{,}315$ pour cent. À $pH=8{,}5$ : $\frac{1}{1+10^{-0{,}5}}=\frac{1}{1{,}316}=0{,}760$, soit $76{,}0$ pour cent. Le rapport vaut $\frac{0{,}760}{0{,}00315}=241$. Trois unités de pH suffisent donc à multiplier par près de deux cent cinquante la proportion de forme absorbable, ce qui illustre la brutalité de l'échelle logarithmique : c'est la même remarque que pour l'absorption intestinale de l'exercice $3$.

La muqueuse buccale, comme toute membrane biologique, ne laisse passer par diffusion passive que la forme NEUTRE et lipophile. Avec une fumée de cigare à $pH=8{,}5$, les trois quarts de la nicotine sont sous forme de base libre : elle traverse abondamment la muqueuse de la bouche, et il n'est pas nécessaire d'inhaler, ce qui explique la pratique traditionnelle du cigare et de la pipe. La fumée de cigarette, produite à partir de tabacs et d'additifs qui la rendent acide, est à $pH=5{,}5$ : il n'y reste que $0{,}3$ pour cent de base libre, quantité bien trop faible pour que l'absorption buccale suffise. Le fumeur doit donc INHALER, c'est-à-dire porter la fumée jusqu'aux alvéoles pulmonaires, où deux facteurs se conjuguent : la surface d'échange y est immense, de l'ordre de $100$ mètres carrés, et le pH y est celui du sang, $7{,}4$, ce qui libère aussitôt une fraction bien plus grande de base libre, environ $20$ pour cent d'après la figure. Ce détour par le poumon est la raison chimique pour laquelle la cigarette est à la fois plus rapidement addictive, l'absorption alvéolaire atteignant le cerveau en quelques secondes, et bien plus nocive, puisqu'elle impose de faire pénétrer les goudrons au plus profond de l'appareil respiratoire.

Les deux azotes n'ont pas la même hybridation ni le même environnement. Celui du cycle à cinq, la pyrrolidine, est un azote $sp^{3}$ ordinaire d'amine tertiaire aliphatique : son doublet occupe une orbitale $sp^{3}$ non conjuguée, entièrement disponible, d'où un $pK_{a}$ conjugué de $8{,}0$, un peu abaissé par rapport aux $9{,}8$ de la triméthylamine à cause de l'effet attracteur du cycle aromatique voisin. Celui du cycle à six est un azote de PYRIDINE, $sp^{2}$ et intégré à un cycle aromatique. Son doublet libre n'est pas engagé dans l'aromaticité, contrairement à celui d'un pyrrole, mais il occupe une orbitale $sp^{2}$, qui possède un tiers de caractère $s$ contre un quart seulement pour une $sp^{3}$. Or les électrons d'une orbitale à fort caractère $s$ sont tenus plus près du noyau, donc moins disponibles pour capter un proton. À cela s'ajoute l'effet attracteur du cycle aromatique. Le $pK_{a}$ tombe ainsi à $3{,}1$, soit près de cinq unités plus bas. La conséquence pour le partage étudié est simple : à tous les pH considérés, entre $5{,}5$ et $8{,}5$, cet azote pyridinique est très largement NON protoné, puisque le pH est de plusieurs unités au-dessus de son $pK_{a}$. Il ne contribue donc pas à la charge de la molécule et le raisonnement des questions c) et d), mené sur le seul azote pyrrolidinique, est légitime.

La fraction volatile est la fraction sous forme d'amine NEUTRE, la forme protonée étant un sel ionique de tension de vapeur pratiquement nulle. Elle vaut $\frac{1}{1+10^{9{,}80-2{,}00}}=\frac{1}{1+10^{7{,}8}}=1{,}6\times 10^{-8}$, soit environ $1{,}6\times 10^{-6}$ pour cent. Autrement dit, dans un milieu à $pH=2$, la triméthylamine est intégralement transformée en ion triméthylammonium, espèce ionique, non volatile et donc inodore, puisqu'il faut qu'une molécule parvienne jusqu'aux récepteurs olfactifs par voie aérienne pour être sentie. Le jus de citron, dont l'acide citrique amène le pH aux alentours de $2$, agit donc par une simple réaction acide-base et non par un quelconque masquage de l'odeur : il ne recouvre pas la molécule odorante, il la CONVERTIT en un sel qui ne s'évapore plus. Le vinaigre fait le même office. On notera que le même raisonnement explique l'odeur repoussante de la putrescine et de la cadavérine, diamines issues de la décarboxylation de l'ornithine et de la lysine lors de la décomposition des protéines, et pourquoi ces odeurs s'atténuent en milieu acide.

$n=0{,}200\times 25{,}0\times 10^{-3}=5{,}00\times 10^{-3}$ mol, une amine captant un proton. $M=\frac{0{,}365}{5{,}00\times 10^{-3}}=73{,}0$ g/mol. Une amine saturée à un azote s'écrit $C_{n}H_{2n+3}N$ : $14{,}03\,n+17{,}03=73{,}0$ donne $n=4$. Formule : $C_{4}H_{11}N$, de masse molaire 73,14 g/mol.

À la demi-équivalence, la moitié de l'amine est protonée : $[B]=[BH^{+}]$ et $pH=pK_{a}=10{,}7$. Une amine aromatique aurait un $pK_{a}$ voisin de 5 : celle-ci est aliphatique.

Primaires : butan-1-amine, butan-2-amine, 2-méthylpropan-1-amine, 2-méthylpropan-2-amine. Secondaires : N-méthylpropan-1-amine, N-méthylpropan-2-amine, N-éthyléthanamine. Tertiaire : N,N-diméthyléthanamine. Soit 8 amines, dont 3 secondaires.

Le test de Hinsberg désigne une amine secondaire. La seule dont l'azote porte deux groupes identiques est la N-éthyléthanamine, ou diéthylamine, $(CH_{3}CH_{2})_{2}NH$.

À l'équivalence, la solution contient l'ion diéthylammonium à $\frac{5{,}00\times 10^{-3}}{0{,}0750}=0{,}0667$ mol/L, un acide faible : $pH=\frac{1}{2}(pK_{a}-\log C)=\frac{1}{2}(10{,}7+1{,}18)=5{,}94$. Le rouge de méthyle, qui vire entre 4,4 et 6,2, encadre ce pH ; la phénolphtaléine virerait bien avant l'équivalence.