Exercices corrigés : la synthèse organique et l'analyse rétrosynthétique

a) Elle se lit « pourrait venir de » et relie une CIBLE à ses PRÉCURSEURS : elle remonte le temps. Trois différences avec une flèche de réaction. Le sens : elle part de ce qu'on veut, pas de ce qu'on a. Les morceaux : ce sont des SYNTHONS, fragments idéaux porteurs d'une charge, qui n'existent dans aucun flacon. Le statut : elle n'affirme rien, elle propose une hypothèse à valider. D'où les deux fûts. Le geste attendu : on analyse au brouillon avec des doubles fûts, puis on REMONTE l'arbre en sens inverse pour écrire la synthèse, flèches simples, réactifs réels, conditions. Une copie qui rend l'analyse telle quelle donne à lire une suite de réactions impossibles, et l'examinateur la corrige comme telle.

b) Le SYNTHON est le fragment idéal issu de la coupure, avec la charge qu'on lui attribue ; l'ÉQUIVALENT SYNTHÉTIQUE est le réactif RÉEL qui joue son rôle. $CH_{3}^{-}$ : bromure de méthylmagnésium. $C_{6}H_{5}CH_{2}^{+}$ : bromure de benzyle, dont le carbone est $\delta^{+}$ et porte un excellent nucléofuge. $^{-}CN$ : cyanure de sodium, où l'anion existe vraiment. $CH_{3}CO^{+}$ : chlorure d'éthanoyle avec $AlCl_{3}$, ou anhydride éthanoïque. Le piège est de confondre les deux colonnes : écrire $CH_{3}^{-}$ dans une séquence de synthèse est une faute, on attend $CH_{3}MgBr$. Second point, décisif pour la suite : à chaque coupure carbone-carbone il faut CHOISIR quel morceau porte la charge négative, et ce choix décide lequel sera l'organomagnésien.

c) La cible est $C_{6}H_{5}-CH(OH)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}$, soit $C_{10}H_{14}O$. Degré d'insaturation : $DI=\frac{2\times 10+2-14}{2}=4$, c'est-à-dire les trois doubles liaisons du cycle plus le cycle lui-même. L'oxygène n'entre pas dans la formule du degré d'insaturation, donc le groupe hydroxyle n'apporte rien. C'est le contrôle qui permet, devant une formule brute inconnue, d'affirmer la présence d'un cycle benzénique sans avoir vu la structure : $DI=4$ avec au moins six carbones en est presque toujours la signature. Retenir surtout que la cible compte DIX carbones, car tout le travail des questions suivantes consiste à les retrouver dans les deux morceaux de chaque coupure.

d) Coupure 1, entre le cycle et le carbone porteur du $OH$ : les synthons sont $C_{6}H_{5}^{-}$ et le cation du carbone fonctionnel, dont l'équivalent synthétique est le BUTANAL, un carbonyle étant l'équivalent universel d'un carbocation porteur d'un futur $OH$. On referme par addition du bromure de phénylmagnésium sur le butanal, puis hydrolyse acide. Compte : $6+4=10$ ✓. Coupure 2 : synthons $CH_{3}CH_{2}CH_{2}^{-}$, équivalent le bromure de propylmagnésium, et le BENZALDÉHYDE ; même réaction ; $7+3=10$ ✓. Les deux voies se valent et l'on choisira sur le prix des réactifs. Le compte des carbones est le contrôle le plus rapide d'une rétrosynthèse : il se fait de tête, avant tout mécanisme, et il élimine d'un coup les propositions impossibles.

e) La coupure 3 sépare un fragment à huit carbones, $C_{6}H_{5}CH(OH)CH_{2}-$, d'un fragment à deux, soit $8+2=10$. La refermer demanderait un carbanion, ou un carbocation, en position BÊTA d'un alcool. Aucune réaction du cours ne le fabrique : un organomagnésien exige un halogène sur le carbone visé, et l'alcool voisin le détruirait par réaction acide-base dès sa formation ; un carbocation n'y serait stabilisé ni par le cycle, trop loin, ni par l'oxygène, qui n'est pas sur le bon carbone. Critère général : une coupure n'est recevable que si CHAQUE morceau possède un équivalent synthétique réel ET qu'une réaction connue recolle les deux. Ne pas le vérifier coûte cher, car on s'en aperçoit parfois trois étapes plus loin.

a) L'éthanoate de butyle est $CH_{3}-COO-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}$, soit $C_{6}H_{12}O_{2}$. On coupe la liaison carbone-oxygène du côté ACYLE, celle que l'estérification sait refermer : les morceaux sont l'acide éthanoïque, deux carbones, et le butan-1-ol, quatre carbones, et $2+4=6$ ✓. On referme par une estérification de Fischer. Attention à l'autre coupure carbone-oxygène, du côté ALKYLE : elle donnerait l'ion éthanoate et un carbocation butyle, et se refermerait par une $S_{N}2$ entre l'éthanoate de sodium et le 1-bromobutane. Elle existe, mais elle part d'un halogénure au lieu d'un alcool, donc elle coûte une étape de plus en amont. Deux coupures, deux voies réelles, un arbitrage sur ce dont on dispose.

b) Le 1-bromobutane vient du butan-1-ol : on coupe la liaison carbone-brome et l'on referme par $PBr_{3}$, ou par $HBr$ concentré à chaud, ou par le tosylate. Compte : $4+0=4$, le squelette n'a pas bougé d'un carbone. C'est le point important : ce n'est pas une vraie coupure mais une INTERCONVERSION de groupes fonctionnels, un pas qui change la fonction sans toucher à la chaîne. On la fait presque toujours pour préparer la suivante, ici pour pouvoir fabriquer un organomagnésien, qui exige un halogène et non un alcool. Compter les carbones à chaque pas distingue immédiatement les deux : une vraie coupure les répartit entre deux morceaux, une interconversion les laisse tous du même côté.

c) Le 2-phénylbutan-2-ol est $C_{6}H_{5}-C(CH_{3})(OH)-CH_{2}CH_{3}$, soit $C_{10}H_{14}O$, $DI=4$. C'est un alcool TERTIAIRE dont le carbone fonctionnel porte trois groupes DIFFÉRENTS : TROIS coupures carbone-carbone sont donc recevables. Couper l'éthyle laisse l'acétophénone, à recoller avec le bromure d'éthylmagnésium : $8+2=10$. Couper le méthyle laisse la 1-phénylpropan-1-one, avec le bromure de méthylmagnésium : $9+1=10$. Couper le phényle laisse la butan-2-one, avec le bromure de phénylmagnésium : $4+6=10$. Les trois se referment par la même réaction, addition du magnésien sur la cétone puis hydrolyse acide, et donnent toutes un alcool tertiaire. Le contrôle de classe double celui du compte : magnésien sur cétone donne toujours un tertiaire.

d) La figure porte les deux meilleures branches. On retient l'ACÉTOPHÉNONE et le bromure d'éthylmagnésium. Le critère n'est pas la beauté de la coupure mais la DISPONIBILITÉ des produits de départ : l'acétophénone est un produit industriel de masse, sous-produit du procédé au cumène, donc très bon marché, et le bromoéthane est l'un des halogénoalcanes les moins chers. La branche butan-2-one plus bromure de phénylmagnésium est presque aussi bonne. La branche propiophénone plus bromure de méthylmagnésium est la moins bonne : la propiophénone n'est pas un produit de catalogue courant, il faudrait la préparer par acylation de Friedel-Crafts, ce qui ajoute une étape EN AMONT. Une voie se juge sur l'arbre entier, pas sur sa dernière étape.

e) Première condition : une réaction connue referme la liaison, et chaque morceau possède un équivalent synthétique réel. Seconde condition : la coupure ramène à des composés DISPONIBLES, et si possible elle divise la molécule en deux morceaux de taille comparable. Détacher un seul carbone d'une cible qui en compte dix ne fait presque pas avancer le problème, alors que couper au milieu le divise en deux. On cherche donc la coupure la plus CENTRALE parmi celles qui sont chimiquement recevables, et l'on privilégie les réactions qui créent des liaisons carbone-carbone : ce sont les seules qui construisent le squelette, toutes les autres ne font que changer les fonctions.

a) On compte les liaisons du carbone fonctionnel à un oxygène. Alcane : zéro. Alcool : une. Aldéhyde : deux. Acide : trois. Dioxyde de carbone : quatre. L'ordre est donc alcane, alcool, aldéhyde, acide, $CO_{2}$. Une CÉTONE se place au même barreau que l'aldéhyde, et cette égalité explique deux faits. Premier fait : le même réducteur, $NaBH_{4}$, les descend tous les deux d'un barreau vers l'alcool. Second fait : aucun oxydant ordinaire ne fait monter une cétone, car il faudrait lui arracher un hydrogène qu'elle n'a pas sur le carbone fonctionnel. C'est pourquoi le test à l'oxydation distingue si bien un aldéhyde d'une cétone, et pourquoi un alcool tertiaire ne s'oxyde pas davantage.

b) Montées depuis un alcool primaire : vers l'aldéhyde par le PCC dans le dichlorométhane ; de l'aldéhyde vers l'acide par $K_{2}Cr_{2}O_{7}$ en milieu $H_{2}SO_{4}$ aqueux ou par $KMnO_{4}$. Descentes : de l'acide vers l'alcool par $LiAlH_{4}$, le $NaBH_{4}$ n'étant pas assez fort ; de l'aldéhyde ou de la cétone vers l'alcool par $NaBH_{4}$. La différence entre le PCC et le dichromate aqueux tient à l'EAU : en milieu aqueux l'aldéhyde s'hydrate en diol géminé, dont l'hydrogène restant sur le carbone se réoxyde aussitôt, et la réaction file jusqu'à l'acide. Le PCC travaille en milieu anhydre, l'hydrate ne peut pas se former, l'oxydation s'arrête. Confondre les deux coûte le produit entier : on visait l'aldéhyde, on isole l'acide.

c) L'acide 2-phénylacétique est $C_{6}H_{5}-CH_{2}-COOH$, soit $C_{8}H_{8}O_{2}$. Voie du NITRILE : bromure de benzyle plus cyanure de sodium, $S_{N}2$ sur un carbone primaire et benzylique donc très rapide, qui donne le phénylacétonitrile ; puis hydrolyse en milieu acide aqueux à chaud. Voie du MAGNÉSIEN : bromure de benzyle plus magnésium dans l'éther anhydre, puis dioxyde de carbone solide, puis hydrolyse acide. Compte dans les deux cas : $7+1=8$ ✓. Les deux voies allongent la chaîne d'EXACTEMENT un carbone, apporté par le cyanure dans un cas et par le dioxyde de carbone dans l'autre. Différence pratique : le magnésien se détruit à la moindre trace d'eau, la voie du nitrile est plus robuste mais demande une hydrolyse longue.

d) Le nitrile ouvre sur trois fonctions. Vers l'ACIDE CARBOXYLIQUE, par hydrolyse acide à chaud, ou basique puis acidification, l'amide étant l'intermédiaire. Vers l'AMINE PRIMAIRE, par $LiAlH_{4}$, qui donne $R-CH_{2}-NH_{2}$ : le carbone du nitrile se retrouve dans la chaîne de l'amine. Vers la CÉTONE, par un organomagnésien puis hydrolyse acide, le magnésien s'additionnant sur le carbone du nitrile pour donner un sel d'imine que l'eau acide hydrolyse. Cette troisième voie est la seule des trois qui allonge ENCORE la chaîne, puisqu'elle apporte le carbone du magnésien en plus. Le nitrile est donc à la fois un moyen d'ajouter un carbone et un déguisement pour trois fonctions.

e) Trois étapes. Un, toluène traité par le N-bromosuccinimide avec un peroxyde, ou par le dibrome à la lumière : bromation RADICALAIRE de la chaîne latérale, qui donne le bromure de benzyle. Deux, cyanure de sodium : phénylacétonitrile. Trois, hydrolyse acide à chaud : acide 2-phénylacétique. L'oxydation directe du toluène par le permanganate à chaud ne convient pas, et le compte des carbones suffit à le dire : elle donne l'acide BENZOÏQUE, sept carbones, alors que la cible en a huit. L'oxydation de chaîne latérale ne s'arrête pas où l'on voudrait, elle rase tout ce qui dépasse du carbone benzylique. Pour obtenir un carboxyle séparé du cycle par un $CH_{2}$, il faut construire, pas oxyder.

a) $-OCH_{3}$ : l'oxygène donne un doublet au cycle par mésomérie, effet qui l'emporte sur son attraction inductive, donc ACTIVANT fort, orienteur ORTHO et PARA. $-CH_{3}$ : donneur inductif seulement, activant faible, ortho et para. $-Cl$ : attracteur inductif puissant mais donneur mésomère, donc désactivant FAIBLE et pourtant orienteur ortho et para. C'est l'exception à connaître, et elle se comprend en séparant les deux questions : l'inductif décide de la VITESSE, la mésomérie décide de la POSITION, car seule la mésomérie stabilise le carbocation intermédiaire de l'attaque ortho ou para. $-COCH_{3}$, $-NO_{2}$ et $-SO_{3}H$ : attracteurs, DÉSACTIVANTS, orienteurs MÉTA. La grille du corrigé range les six groupes.

b) Il faut ACYLER D'ABORD, puis nitrer. Première raison, l'orientation : le groupe acétyle est orienteur méta, donc il envoie le nitro en position 3, qui est la cible. Seconde raison, bien plus impérative : en nitrant d'abord on obtient du nitrobenzène, trop désactivé pour subir la moindre réaction de Friedel-Crafts. La séquence est $CH_{3}COCl$ avec $AlCl_{3}$, puis $HNO_{3}$ et $H_{2}SO_{4}$. Noter la hiérarchie : la seconde raison suffit seule à condamner l'ordre inverse, car même avec la bonne orientation la réaction n'aurait pas lieu. Masse molaire de la cible 1, $C_{8}H_{7}NO_{3}$ : $8\times 12{,}01+7\times 1{,}008+14{,}01+3\times 16{,}00=165{,}15$ g/mol.

c) Il faut BROMER D'ABORD. Le brome oriente ortho et para, donc il envoie l'acyle en para, position 4. L'ordre inverse donnerait la 1-(3-bromophényl)éthanone, isomère méta, puisque l'acétyle oriente méta : on obtiendrait un produit, mais pas celui-là, et en examen c'est une réponse fausse, pas approximative. Si le Friedel-Crafts passe encore sur le bromobenzène, c'est qu'un halogène n'est que FAIBLEMENT désactivant. La limite est nette : l'acylation réussit sur un cycle portant un groupe jusqu'aux halogènes INCLUS et échoue dès que le groupe désactive davantage, nitro, cyano, carbonyle, sulfonique, ammonium. Les ordres de grandeur le disent : bromobenzène dix fois plus lent que le benzène, nitrobenzène un million de fois. Cible 2, $C_{8}H_{7}BrO$ : $199{,}04$ g/mol.

d) Les deux cibles ne diffèrent que par l'orientation du premier groupe, et c'est elle qui impose tout. RÈGLE : le groupe qui doit ORIENTER s'installe EN PREMIER, et une étape de Friedel-Crafts se place le plus tôt possible, avant tout groupe désactivant fort. Le geste, devant deux étapes, est de demander « puis-je les intervertir ? » et d'y répondre sur DEUX plans, l'orientation d'abord, la faisabilité ensuite. Corollaire utile : pour un produit méta on installe d'abord un orienteur méta, pour un para on installe d'abord un orienteur ortho-para. Un ordre inversé coûte toute la question, même si chacune des réactions écrites existe, parce que le produit obtenu n'est pas celui qu'on demandait.

e) L'aniline échoue pour une raison d'une autre nature. Le chlorure d'aluminium est un acide de Lewis et le doublet libre de l'azote une base de Lewis : les deux se combinent immédiatement. L'azote porte alors une charge positive et devient un groupe fortement ATTRACTEUR, donc désactivant et orienteur méta : le cycle le plus activé du répertoire s'est désactivé lui-même au contact du réactif censé l'attaquer. La parade classique est de protéger l'azote sous forme d'amide, en acétylant l'aniline : l'amide est bien moins basique, il ne complexe plus $AlCl_{3}$ et reste un activant ortho-para modéré ; on déprotège ensuite par hydrolyse. Ne pas confondre les deux échecs : le nitrobenzène est désactivé AVANT la réaction, l'aniline se désactive PAR le réactif.

a) Voie A : $0{,}92\times 0{,}88\times 0{,}95\times 0{,}90=0{,}6922$, soit $69{,}2$ pour cent. Voie B : $0{,}85\times 0{,}78=0{,}663$, soit $66{,}3$ pour cent. Le rendement global est le PRODUIT des rendements, et la raison est physique : chaque étape ne travaille que sur ce que la précédente lui a laissé, et la matière perdue à la première ne revient jamais. On écrit $R=\prod R_{i}$. Le contrôle mental à garder : le rendement global est toujours INFÉRIEUR au plus petit des rendements d'étape, ici $69{,}2<88$ et $66{,}3<78$. Toute réponse qui viole cette inégalité est fausse sans qu'il soit besoin de refaire le calcul.

b) La voie A l'emporte, $69{,}2$ contre $66{,}3$, alors qu'elle compte DEUX FOIS PLUS d'étapes. C'est le résultat qui surprend et qu'il faut retenir : le nombre d'étapes ne décide de rien à lui seul, ce sont les rendements qui décident. Cela dit, la comparaison des seuls rendements n'épuise pas le choix d'une voie : la voie A coûte deux purifications de plus, deux journées de travail de plus, deux fois plus de solvant et deux occasions de plus de se tromper. L'écart de $2{,}9$ points est mince, et un chimiste peut parfaitement retenir la voie B pour ces raisons-là, à condition de les nommer. Ce qui serait faux, c'est de la retenir en croyant qu'elle rend davantage.

c) $n(P)=\frac{50{,}0}{106{,}17}=0{,}4709$ mol. La stoechiométrie étant de une mole pour une mole, $n(\text{cible})=0{,}4709\times 0{,}6922=0{,}3260$ mol, donc $m=0{,}3260\times 164{,}20=53{,}5$ g. Vérification d'ordre de grandeur, à faire systématiquement : la cible est $\frac{164{,}20}{106{,}17}=1{,}55$ fois plus lourde que le départ et l'on en perd environ trente pour cent, donc on attend $50\times 1{,}55\times 0{,}69\approx 53$ g ✓. Le piège classique consiste à appliquer le rendement à la MASSE de départ : on trouverait $50{,}0\times 0{,}6922=34{,}6$ g, ce qui oublie que les deux molécules n'ont pas la même masse molaire. Le rendement porte sur les MOLES.

d) Les trois premières étapes donnent $0{,}92\times 0{,}88\times 0{,}95=0{,}7691$. Avec une dernière étape à $0{,}72$ : $0{,}7691\times 0{,}72=0{,}5538$, soit $55{,}4$ pour cent, et la voie A est alors nettement battue. Le seuil se calcule directement : on cherche $x$ tel que $0{,}7691\,x=0{,}663$, d'où $x=0{,}862$, soit $86{,}2$ pour cent. Dès que cette dernière étape descend sous $86{,}2$ pour cent, la voie B reprend l'avantage. Ce seuil est HAUT, et c'est l'information utile : l'avance de la voie A ne tient qu'à un cheveu, et une seule étape qui se dégrade un peu suffit à renverser le classement.

e) Moyenne annoncée : $\frac{92+88+95+90}{4}=91{,}25$ pour cent. Calcul juste : $n(\text{cible})=\frac{100}{164{,}20}=0{,}6090$ mol, donc $n(P)=\frac{0{,}6090}{0{,}6922}=0{,}8798$ mol et $m=0{,}8798\times 106{,}17=93{,}4$ g. Avec sa moyenne : $\frac{0{,}6090}{0{,}9125}=0{,}6674$ mol, soit $70{,}9$ g. Il engagerait $70{,}9$ g au lieu de $93{,}4$ g et récolterait $\frac{70{,}9}{93{,}4}=75{,}9$ pour cent de ce qu'il visait, soit environ $75{,}9$ g de cible au lieu de $100$ g. À retenir : la moyenne ne se trompe pas toujours de CLASSEMENT, elle se trompe TOUJOURS de valeur, et l'erreur enfle avec le nombre d'étapes. Dix étapes à $90$ pour cent : la moyenne annonce $90$, le produit vaut $0{,}9^{10}=0{,}349$, soit $34{,}9$ pour cent.

a) $NaBH_{4}$ dans le méthanol, à froid : il réduit aldéhydes et cétones, il ne touche ni aux esters ni aux acides. On obtient le 4-hydroxypentanoate d'éthyle, qui se referme d'ailleurs volontiers en lactone à cinq chaînons. $LiAlH_{4}$, lui, ne trie pas : il descendrait aussi l'ester jusqu'à l'alcool primaire et l'on isolerait le pentane-1,4-diol. La raison de cette sélectivité est l'ÉLECTROPHILIE du carbone visé : dans un ester, l'oxygène simplement lié nourrit le carbonyle par mésomérie et l'appauvrit beaucoup moins qu'un carbonyle cétonique. Règle : entre deux fonctions du même type, on classe par électrophilie et l'on choisit le réactif le plus doux qui suffit.

b) Le PCC dans le dichlorométhane. Le dichromate en milieu aqueux acide ne s'arrêterait pas à l'aldéhyde : celui-ci s'hydraterait et la réaction filerait jusqu'à l'acide pent-4-énoïque. Le permanganate à chaud ferait pire, il COUPERAIT la double liaison terminale et laisserait un diacide ou un acide plus du dioxyde de carbone. Le PCC est donc doublement sélectif ici : il s'arrête au bon barreau et il laisse l'alcène. Vocabulaire à tenir ferme. La CHIMIOsélectivité choisit entre deux fonctions DIFFÉRENTES. La RÉGIOsélectivité choisit entre deux POSITIONS d'une même transformation, ainsi Markovnikov. La STÉRÉOsélectivité choisit entre deux stéréoisomères du même produit, ainsi l'addition syn de l'hydroboration.

c) L'organomagnésien est une base extrêmement forte : son carbone porte une charge partielle négative et arrache tout proton un peu acide. Or un alcool est un acide, de $pK_{a}$ voisin de $16$. Dès qu'une molécule de magnésien se forme, elle est détruite par l'hydroxyle d'une autre molécule du substrat ; et l'alcoolate obtenu attaque son propre brome par une $S_{N}2$ intramoléculaire à cinq chaînons, cycle très facile à fermer, ce qui donne du tétrahydrofurane. Deux parades. PROTÉGER l'alcool, en éther silylé ou en éther de tétrahydropyranyle, puis déprotéger : coût, deux étapes. Ou INVERSER les rôles au moment de la coupure et faire porter l'oxygène à l'ÉLECTROPHILE, en offrant l'oxirane à un magnésien simple : cette parade ne coûte AUCUNE étape, car elle se décide sur le papier.

d) Trois qualités. Il s'installe avec un très bon rendement, dans des conditions douces, sur la fonction visée et sur elle seule. Il est INERTE dans toutes les conditions des étapes qu'il doit traverser. Il se retire sélectivement, dans des conditions que le reste de la molécule supporte. L'acétal remplit le contrat face à un magnésien pour une raison de structure : il ne porte AUCUN hydrogène acide, ses deux oxygènes étant engagés avec des carbones, et il n'offre AUCUN site électrophile, son carbone central étant saturé et n'ayant plus de double liaison à l'oxygène. Ni proton à arracher, ni carbone à attaquer. Et il se retire par simple hydrolyse acide aqueuse, conditions qu'un magnésien ne rencontre jamais avant la fin.

e) $0{,}94\times 0{,}96=0{,}9024$ : la protection applique un facteur de $90{,}2$ pour cent, soit près de dix points perdus, avant même de compter les deux purifications, les deux journées et les solvants. On refuse de payer ce prix dans deux cas. Quand un réactif sélectif existe, et les questions a) et b) en sont l'illustration : protéger l'ester avant de réduire la cétone serait une faute de méthode, pas seulement une dépense inutile. Et quand la synthèse est déjà longue, car chaque paire d'étapes ajoutée MULTIPLIE encore le rendement global : deux protections dans une voie de six étapes lui font perdre vingt points. La question avant de protéger est toujours la même : ai-je épuisé la liste des réactifs sélectifs ?

a) Faute de COMPTE DES CARBONES. La propanone en apporte trois et le bromure de propylmagnésium trois autres : le produit serait le 2-méthylpentan-2-ol, alcool TERTIAIRE à six carbones, alors que la cible en compte cinq et porte un alcool secondaire. Deux contrôles indépendants auraient suffi. Le compte : $3+3=6$ et non $5$. La CLASSE : un organomagnésien sur une cétone donne toujours un alcool tertiaire, sur un aldéhyde un secondaire, sur le méthanal un primaire, donc viser un alcool secondaire impose un aldéhyde. Corrections : éthanal plus bromure de propylmagnésium, $2+3=5$ ; ou butanal plus bromure de méthylmagnésium, $4+1=5$ ; ou, sans aucune coupure, réduction de la pentan-2-one par $NaBH_{4}$, de loin le plus court si la cétone est disponible.

b) Faute de COUPURE, c'est-à-dire de choix de la charge. Le synthon $CH_{3}CH_{2}CO^{-}$, l'anion acyle, n'a aucun équivalent synthétique simple au cégep : aucun réactif courant ne porte une charge négative sur un carbone déjà doublement lié à un oxygène, car la polarité naturelle de ce carbone est l'inverse, il est $\delta^{+}$. La bonne analyse coupe la MÊME liaison en attribuant les charges dans l'autre sens : $CH_{3}CH_{2}^{-}$, donc le bromure d'éthylmagnésium, et $CH_{3}CH_{2}CO^{+}$, dont l'équivalent est le propanenitrile, qui donne un sel d'imine hydrolysé en cétone. Variante plus sûre, en deux temps : propanal plus bromure d'éthylmagnésium donne le pentan-3-ol, que l'on oxyde ensuite au PCC. Le mauvais choix de charge ne se rattrape pas.

c) Faute de CONDITIONS INCOMPATIBLES. Un alcool TERTIAIRE chauffé dans l'acide sulfurique concentré ne s'estérifie pas, il se DÉSHYDRATE : le carbocation tertiaire, stabilisé, se forme immédiatement, puis perd un proton et donne l'alcène le plus substitué, ici le 2-méthylbut-2-ène selon Zaitsev. On récolterait un alcène et de l'eau, pas un ester. Correction : éviter le milieu acide fort et employer un acylant puissant dans des conditions douces, chlorure d'éthanoyle ou anhydride éthanoïque en présence de pyridine ; aucun carbocation ne se forme alors et l'ester tertiaire s'obtient proprement. Principe à retenir : avant d'écrire une étape, on vérifie que ses conditions sont compatibles avec TOUTES les fonctions présentes.

d) Faute sur la NATURE de la transformation. Un catalyseur accélère l'atteinte de l'équilibre, il ne le DÉPLACE jamais, et l'estérification de Fischer est une transformation limitée. En partant d'un mélange équimolaire, l'avancement vérifie $\frac{x^{2}}{(1-x)^{2}}=K=4$, donc $\frac{x}{1-x}=2$ et $x=\frac{2}{3}$ : le rendement plafonne à $66{,}7$ pour cent, quelle que soit la quantité d'acide sulfurique et quelle que soit la durée du chauffage. Pour monter il faut déplacer l'équilibre : large excès d'un réactif, retrait de l'eau au fur et à mesure par un montage de Dean-Stark, ou passage à l'anhydride ou au chlorure d'acyle, dont les réactions sont TOTALES. Confondre cinétique et thermodynamique fait accepter un plan irréalisable.

e) Faute de COUPURE, la plus grave : on ne coupe que des liaisons qu'une réaction sait FORMER, or aucune réaction du cours n'installe un groupe alkyle sur un carbone non fonctionnalisé au milieu d'une chaîne. Il n'existe pas de réactif qui aille poser un méthyle sur le carbone 3 d'un acide butanoïque. La bonne coupure est la liaison $C_{1}-C_{2}$ : les cinq carbones se répartissent en un fragment de QUATRE carbones et le carbone du carboxyle, apporté par le dioxyde de carbone. On part du 1-bromo-2-méthylpropane, on en fait le magnésien dans l'éther anhydre, on verse sur du dioxyde de carbone solide, on hydrolyse en milieu acide. Compte : $4+1=5$ ✓. Variante : $NaCN$ puis hydrolyse acide, même compte.

a) FAUX, et le devoir en donne trois contre-exemples. La cible 1 de l'exercice 4 exige d'acyler AVANT de nitrer, faute de quoi la seconde étape n'a pas lieu du tout. La cible 2 exige de bromer avant d'acyler, faute de quoi l'on obtient l'isomère méta au lieu du para : les deux réactions ont bien lieu, mais le produit n'est pas le bon. Et l'exercice 6 montre le troisième cas, celui du groupe incompatible avec un réactif ultérieur, qu'il faut protéger ou installer plus tard. Phrase juste : l'ordre des étapes est une donnée du problème au même titre que les réactifs, et il se décide sur deux critères, l'orientation et la faisabilité.

b) FAUX, c'est le PRODUIT des rendements. Contre-exemple chiffré : trois étapes à $90$, $80$ et $70$ pour cent ont pour moyenne $80$ pour cent et pour rendement global $0{,}90\times 0{,}80\times 0{,}70=0{,}504$, soit $50{,}4$ pour cent, presque trente points plus bas. La raison est physique : chaque étape ne travaille que sur ce que la précédente lui a laissé. L'écart enfle avec le nombre d'étapes, dix étapes à $90$ pour cent donnant $34{,}9$ pour cent. Phrase juste : le rendement global est le produit des rendements d'étape, et il est toujours inférieur au plus petit d'entre eux. Celui qui calcule une moyenne engage trop peu de matière et manque sa cible.

c) FAUX, et la différence est plus profonde qu'un sens de lecture. La flèche rétrosynthétique relie une cible à ses PRÉCURSEURS et se lit « pourrait venir de » ; les morceaux qu'elle écrit sont des SYNTHONS, espèces fictives porteuses d'une charge, qui ne se trouvent dans aucun flacon. Une flèche de réaction relie des espèces réelles dans des conditions réelles. C'est pour interdire la confusion qu'on lui donne DEUX fûts. Phrase juste : la flèche rétrosynthétique est un outil d'analyse, pas une équation ; une fois l'arbre construit, on le REDESCEND en sens inverse pour écrire la synthèse, avec des flèches simples, des réactifs réels et des conditions.

d) FAUX. Elle échoue sur tout cycle portant un groupe plus désactivant qu'un halogène : nitro, cyano, carbonyle, sulfonique, ammonium. Elle échoue aussi sur l'aniline, pourtant l'un des cycles les plus activés, parce que le chlorure d'aluminium se fixe sur le doublet de l'azote et le transforme en ammonium fortement désactivant. Ce qui est VRAI dans l'affirmation, c'est qu'elle passe encore sur les halogénobenzènes, faiblement désactivés, ce qui rend possible la cible 2 de l'exercice 4. Phrase juste : la réaction de Friedel-Crafts exige un cycle au moins aussi riche qu'un halogénobenzène, et elle se place donc le plus tôt possible dans une séquence.

e) FAUX, et l'exercice 5 en donne le contre-exemple chiffré : quatre étapes à $92$, $88$, $95$ et $90$ pour cent donnent $69{,}2$ pour cent, contre $66{,}3$ pour cent pour deux étapes à $85$ et $78$. La voie deux fois plus longue rend davantage. Ce qui est VRAI, c'est qu'à rendements ÉGAUX la plus courte gagne toujours, et qu'une étape de moins signifie une purification, une journée, un volume de solvant et une occasion d'erreur en moins. Phrase juste : le nombre d'étapes est un critère parmi d'autres, avec le rendement global, le prix des produits de départ et le nombre d'occasions de se tromper sur une sélectivité.

a) Deux pas seulement. Premier pas, une COUPURE : la liaison carbone-oxygène de l'ester, du côté acyle, qui rend un acide carboxylique et l'éthanol, et que l'estérification referme. Second pas, une INTERCONVERSION DE GROUPES FONCTIONNELS : le groupe amino provient du groupe nitro par réduction, et aucune liaison du squelette n'est touchée. Comme les deux pas sont indépendants, ils s'enchaînent dans les DEUX ordres, ce qui donne deux synthèses à partir du même produit de catalogue. Voie A : acide 4-nitrobenzoïque, puis 4-nitrobenzoate d'éthyle, puis benzocaïne. Voie B : acide 4-nitrobenzoïque, puis acide 4-aminobenzoïque, puis benzocaïne. L'arbre ne tranche pas entre eux, ce sont les CONDITIONS de chaque étape qui trancheront.

b) Étape 1 : acide 4-nitrobenzoïque, large excès d'éthanol, quelques gouttes d'acide sulfurique concentré, reflux de plusieurs heures, puis neutralisation et recristallisation ; on isole le 4-nitrobenzoate d'éthyle. Étape 2 : réduction du nitro en amine par $H_{2}$ sur palladium sur charbon, ou par l'étain en milieu chlorhydrique suivi d'une neutralisation au carbonate, ou par le chlorure d'étain(II). L'ester ne craint aucun de ces réducteurs, et c'est exactement l'avantage de l'ordre A : l'étape la plus rude, l'estérification en milieu acide chaud, se déroule quand la molécule ne porte PAS encore d'amine. Règle générale : conditions agressives le plus tôt possible, fonctions fragiles ou basiques en dernier.

c) Deux précautions. L'amine aromatique est basique, le $pK_{a}$ de l'anilinium valant environ $4{,}9$ : en milieu sulfurique elle est entièrement protonée, donc elle consomme un équivalent entier d'acide et il faut en engager un EXCÈS pour qu'il reste de quoi catalyser. Et le produit s'isole d'abord sous forme de sel d'ammonium, qu'il faut libérer par une base faible, le carbonate de sodium, sans aller jusqu'à hydrolyser l'ester ; la voie B est d'ailleurs la préparation classique du laboratoire. En revanche, remplacer l'estérification de Fischer par un chlorure d'acyle serait une faute de CHIMIOSÉLECTIVITÉ : l'azote d'une amine est plus nucléophile que l'oxygène d'un alcool, donc l'on récolterait un amide, voire un polyamide.

d) Rendement global : $0{,}88\times 0{,}91=0{,}8008$, soit $80{,}1$ pour cent. Quantité engagée : $n=\frac{25{,}0}{167{,}12}=0{,}1496$ mol. Quantité de benzocaïne : $0{,}1496\times 0{,}8008=0{,}1198$ mol. Masse : $m=0{,}1198\times 165{,}19=19{,}8$ g. Vérification d'ordre de grandeur : la cible est très légèrement plus légère que le produit de départ, $165{,}19$ contre $167{,}12$, donc la masse attendue se situe un peu en dessous de $80$ pour cent de $25{,}0$ g, c'est-à-dire un peu moins de $20$ g ✓. Le piège reste celui de l'exercice 5, appliquer le rendement aux masses au lieu des moles ; ici les deux masses molaires sont si proches que l'erreur passerait inaperçue, ce qui la rend d'autant plus dangereuse.

e) Si l'on NITRE d'abord, l'acylation de Friedel-Crafts devient impossible, le nitrobenzène étant trop désactivé, et la séquence s'arrête là. Si l'on ACYLE d'abord, le groupe acétyle est orienteur MÉTA, donc la nitration placerait le nitro en position 3 et l'oxydation finale conduirait à l'acide 3-nitrobenzoïque, pas au para. Aucun des deux ordres ne convient, et la raison est structurelle : pour que le nitro se fixe en para, il faut qu'un orienteur ORTHO-PARA soit déjà sur le cycle au moment de la nitration. C'est le toluène qui le fournit ; on nitre le toluène, on sépare l'isomère para, et l'on oxyde le méthyle en carboxyle EN DERNIER. On retrouve la règle de l'exercice 4.

a) Le 2-éthylhexan-1-ol est $CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-CH(C_{2}H_{5})-CH_{2}OH$, soit $C_{8}H_{18}O$, et $DI=\frac{2\times 8+2-18}{2}=0$ : molécule saturée et acyclique. Le carbone 2 porte un groupe ÉTHYLE, et cette ramification en position ALPHA de la fonction est la signature d'une aldolisation, car c'est exactement le carbone que l'énolate engage. On coupe donc la liaison entre les carbones 2 et 3, et l'on obtient deux fragments de QUATRE carbones IDENTIQUES : deux molécules de butanal, l'une jouant l'énolate et l'autre l'électrophile, $4+4=8$ ✓. Le pas complet se fait en deux temps : d'abord une interconversion, l'alcool primaire vient de l'aldéhyde par réduction, puis la coupure aldolique sur cet aldéhyde.

b) Une aldolisation croisée entre deux aldéhydes possédant chacun des hydrogènes en alpha donne QUATRE produits : chacun peut fournir l'énolate et chacun peut jouer l'électrophile, ce qui fait deux fois deux combinaisons, dont les deux condensations de chaque aldéhyde sur lui-même. Ici un seul aldéhyde est engagé : une seule combinaison est possible et un seul produit se forme. La difficulté ne se résout pas, elle DISPARAÎT. C'est pour cette raison que l'industrie construit par aldolisation des molécules symétriques chaque fois qu'elle le peut, et c'est aussi pourquoi, en rétrosynthèse, une cible dont la coupure aldolique donne deux fragments IDENTIQUES est particulièrement favorable.

c) L'équation est $2\,C_{4}H_{8}O\rightarrow C_{8}H_{14}O+H_{2}O$. Carbones : $2\times 4=8$ à gauche, $8$ à droite ✓. Hydrogènes : $2\times 8=16$ à gauche, $14+2=16$ à droite ✓. Oxygènes : $2$ à gauche, $1+1=2$ à droite ✓. Économie d'atomes : $\frac{126{,}19}{2\times 72{,}10}=\frac{126{,}19}{144{,}20}=0{,}875$, soit $87{,}5$ pour cent. Le contrôle est immédiat : le complément vaut $144{,}20-126{,}19=18{,}01$ g/mol, exactement la masse molaire de l'eau perdue. Ne pas confondre avec le rendement : l'économie d'atomes est une limite théorique fixée par l'équation, le rendement mesure ce que l'on obtient réellement.

d) Parce que la cible est l'alcool SATURÉ : on veut réduire à la fois la double liaison carbone-carbone et le carbonyle. La sélectivité n'est pas une vertu en soi, c'est un moyen de n'obtenir QUE ce que l'on vise, et ici l'on vise tout. Un réactif sélectif serait même une nuisance : $NaBH_{4}$ réduirait le carbonyle et laisserait l'alcène, donnant le 2-éthylhex-2-én-1-ol ; un catalyseur trop doux hydrogénerait l'alcène et laisserait l'aldéhyde, donnant le 2-éthylhexanal. On choisit donc le nickel sous pression, qui ne trie pas. Méthode générale : on regarde d'abord CE QUE L'ON VEUT, et l'on ne demande au réactif d'être sélectif que si la cible l'exige.

e) Rendement global : $0{,}96\times 0{,}90\times 0{,}98=0{,}8467$, soit $84{,}7$ pour cent, le facteur $2$ de l'étape 2 étant un rapport stoechiométrique et non une perte. Le calcul : $n(\text{propène})=\frac{1{,}000\times 10^{6}}{42{,}08}=2{,}376\times 10^{4}$ mol ; $n(\text{butanal})=2{,}376\times 10^{4}\times 0{,}96=2{,}281\times 10^{4}$ mol ; $n(\text{énal})=\frac{2{,}281\times 10^{4}}{2}\times 0{,}90=1{,}027\times 10^{4}$ mol ; $n(\text{alcool})=1{,}027\times 10^{4}\times 0{,}98=1{,}006\times 10^{4}$ mol ; $m=1{,}006\times 10^{4}\times 130{,}22=1{,}310\times 10^{6}$ g, soit $1{,}31$ tonne. Contrôle indépendant : chaque cible consomme deux propènes, donc le rapport massique maximal vaut $\frac{130{,}22}{2\times 42{,}08}=1{,}547$, et $1{,}547\times 0{,}847=1{,}310$ tonne ✓.