Chimie organique • Complément québécois de Terminale et cégep à Montréal

Fiche de révision : la synthèse organique et l'analyse rétrosynthétique

Q: Comment faire une rétrosynthèse étape par étape ?

On part de la cible et on recule. À chaque pas, on cherche dans sa formule une liaison qu'une réaction connue sait former, on écrit les deux morceaux avec une flèche à double fût, et on vérifie que la somme de leurs carbones redonne celle de la cible. On recommence sur chaque morceau jusqu'à tomber sur des produits de catalogue, puis on retourne l'arbre pour écrire la synthèse avec des flèches simples et des conditions.

Q: Pourquoi ne peut-on pas nitrer avant d'acyler un cycle aromatique ?

Parce que le groupe nitro appauvrit tellement le cycle qu'aucune réaction de Friedel-Crafts ne s'y fait ensuite : la deuxième étape n'a tout simplement pas lieu. En acylant d'abord, on garde un cycle assez riche, et le groupe acétyle installé oriente la nitration en méta. La règle générale est de placer toute étape de Friedel-Crafts le plus tôt possible dans la séquence.

Q: Comment calcule-t-on le rendement global d'une synthèse ?

On multiplie les rendements de toutes les étapes, on ne fait jamais leur moyenne. Trois étapes à quatre-vingts pour cent donnent zéro virgule huit au cube, soit cinquante et un virgule deux pour cent, et non quatre-vingts. Le contrôle à retenir est que le rendement global est toujours inférieur au plus petit des rendements d'étape : toute réponse qui viole cette inégalité est fausse.

Q: Quelle différence y a-t-il entre un synthon et un équivalent synthétique ?

Le synthon est le fragment idéal issu de la coupure, avec la charge qu'on lui attribue : il n'existe dans aucun flacon. L'équivalent synthétique est le réactif réel qui joue ce rôle au laboratoire. Le carbanion méthyle a pour équivalent le bromure de méthylmagnésium, le cation acétyle a pour équivalent le chlorure d'éthanoyle. Écrire un synthon dans une séquence de synthèse est une faute.

Q: Quand faut-il protéger un groupe fonctionnel ?

Seulement quand aucun réactif sélectif ne fait le travail. On cherche d'abord le réactif le plus doux qui suffise, par exemple le borohydrure de sodium plutôt que l'hydrure de lithium et d'aluminium quand un ester doit survivre. La protection coûte deux étapes, celle qui pose le groupe et celle qui le retire, soit environ dix points de rendement global, donc elle se justifie.

Q: Pourquoi la réaction de Friedel-Crafts échoue-t-elle sur l'aniline ?

Parce que le chlorure d'aluminium est un acide de Lewis et que le doublet libre de l'azote est une base de Lewis : les deux se combinent aussitôt. L'azote porte alors une charge positive et devient un groupe fortement attracteur, donc le cycle le plus activé du répertoire se désactive lui-même. La parade est d'acétyler d'abord l'azote en amide, beaucoup moins basique.

Sur ce chapitre, l'examen ne demande pas de réciter des réactions : il demande d'en RANGER. La différence se voit au premier coup d'oeil sur une copie, parce que les fautes ne sont pas des fautes de mécanisme mais des fautes d'organisation. Un ordre inversé sur un cycle aromatique, un rendement global calculé comme une moyenne, une coupure qu'aucune réaction ne sait refermer, deux carbones apparus en chemin : à chaque fois le mécanisme écrit est juste, et la réponse est fausse.

Le geste tient en trois mouvements. On RECULE depuis la cible et, à chaque pas, on cherche une liaison qu'une réaction connue sait former. On COMPTE les carbones, contrôle le plus rapide qui soit. Puis, devant chaque paire d'étapes, on se demande « puis-je les intervertir ? », et l'on répond sur deux plans, l'orientation d'abord, la faisabilité ensuite.

Le fil du chapitre

Une synthèse n'est pas une liste de réactions, c'est un ORDRE : les mêmes réactifs rangés autrement donnent un autre produit ou rien du tout, et leurs rendements ne s'additionnent pas, ils se multiplient.

Ce chapitre fait partie de Chimie organique

Avant ce chapitre

Cette fiche suppose ces notions acquises. Si une méthode ci-dessous reste opaque, c'est presque toujours l'une d'elles qui manque, pas la fiche.

Remonter plus loin : la chaîne complète (6 chapitres) ↓

Le chemin de remédiation, du plus ancien au plus proche. Un élève qui reprend ce chapitre de zéro le reprend dans cet ordre.

1Hybridation et modèle quantique de la liaisonChimie générale 202-SF1-RE (ancien 202-NYA)
2Nomenclature et isomérie
3Mésomérie et mécanismes
4Les hydrocarbures
5Les dérivés halogénés
6Les composés aromatiques

Notions couvertes

Analyse rétrosynthétique
Flèche à double fût
Coupure rétrosynthétique
Synthon
Équivalent synthétique
Interconversion de groupes fonctionnels
Ordre des étapes d'une synthèse
Rendement global d'une synthèse
Chimiosélectivité
Groupe protecteur
Allongement de chaîne carbonée
Aldolisation

L'essentiel

Les deux flèches, et le sens de lecture

• La flèche RÉTROSYNTHÉTIQUE s'écrit à DOUBLE FÛT, se lit « pourrait venir de » et va de la cible vers ses précurseurs. Elle n'affirme rien, elle propose.
• Les morceaux qu'elle écrit sont des SYNTHONS : des fragments idéaux porteurs d'une charge, qui n'existent dans aucun flacon. L'ÉQUIVALENT SYNTHÉTIQUE est le réactif réel qui joue ce rôle : $CH_{3}^{-}$ s'écrit $CH_{3}MgBr$ , $C_{6}H_{5}CH_{2}^{+}$ s'écrit bromure de benzyle, $CH_{3}CO^{+}$ s'écrit chlorure d'éthanoyle.
• L'ANALYSE descend l'arbre en doubles fûts, au brouillon. La SYNTHÈSE le remonte en flèches simples, avec des réactifs réels, des conditions et des numéros d'étape. Ce sont deux écritures, et la copie ne rend que la seconde.
• À chaque coupure carbone-carbone, il faut CHOISIR lequel des deux morceaux porte la charge négative : c'est ce choix, et lui seul, qui décide lequel sera l'organomagnésien.

En haut, deux doubles fûts descendent vers deux jeux de précurseurs concurrents, et les deux comptes tombent sur 5 carbones. En bas, la même voie en flèche SIMPLE : c'est elle qui va sur la copie.

Écrire « pourrait venir de » au-dessus du premier double fût coûte trois secondes et vaut souvent le demi-point de rigueur, parce que le correcteur sait alors que vous ne confondez pas analyse et séquence.

Les trois coupures qui paient, et celle qui ne coupe rien

• Coupure carbone-halogène : elle rend l'alcool, et se referme par $PBr_{3}$ , par $HBr$ concentré ou par le tosylate.
• Coupure carbone-oxygène : celle d'un ester rend l'acide et l'alcool, refermée par l'estérification ; celle d'un éther rend l'alcoolate et l'halogénoalcane, refermée par Williamson.
• Coupure carbone-carbone VOISINE d'un carbonyle : organomagnésien sur un aldéhyde ou une cétone, magnésien sur $CO_{2}$ pour un acide, nitrile pour allonger d'un carbone, aldolisation quand les deux morceaux sont identiques.
• L'IGF, interconversion de groupes fonctionnels, est le pas qui ne coupe RIEN : il change la fonction ou le degré d'oxydation et laisse le squelette intact. Échelle d'oxydation : alcane, alcool, aldéhyde ou cétone, acide, $CO_{2}$ , la cétone étant au même barreau que l'aldéhyde.
• Une coupure n'est recevable que si CHAQUE morceau possède un équivalent synthétique réel, et rentable que si elle ramène à des produits de catalogue, si possible en deux morceaux de taille comparable.

Détacher un seul carbone d'une cible qui en compte dix ne fait presque pas avancer le problème ; couper au milieu le divise en deux. À recevabilité égale, on prend la coupure la plus CENTRALE.

Ce que l'ordre décide, et ce qu'il interdit

• Sur un aromatique, le groupe qui doit ORIENTER s'installe EN PREMIER. Donneurs ( $-OH$ , $-NH_{2}$ , $-OR$ , alkyles) : ortho et para. Attracteurs ( $-NO_{2}$ , $-CN$ , $-COR$ , $-COOH$ , $-SO_{3}H$ ) : méta. Les halogènes : désactivants faibles, mais orienteurs ortho et para.
• Une étape de Friedel-Crafts se place le PLUS TÔT possible : elle échoue sur tout cycle portant un groupe plus désactivant qu'un halogène, et sur l'aniline, dont l'azote fixe $AlCl_{3}$ et devient un ammonium désactivant.
• Les conditions rudes, acide chaud, oxydant fort, hydrogénation sous pression, se placent quand la molécule est encore robuste ; les fonctions fragiles ou basiques arrivent en DERNIER.
• Test à passer sur chaque paire d'étapes consécutives : « puis-je les intervertir ? ». Deux plans de réponse, l'orientation d'abord, la faisabilité ensuite, et il suffit qu'un seul refuse pour que l'ordre soit contraint.

Les effets orienteurs eux-mêmes se révisent sur la fiche des composés aromatiques ; ici ils ne servent qu'à une chose, RANGER les étapes.

Le rendement global, et le prix d'une protection

• Le rendement global est le PRODUIT des rendements d'étape, $R=\prod R_{i}$ , parce que chaque étape ne travaille que sur ce que la précédente lui a laissé.
• Conséquence à garder en tête comme contrôle : le rendement global est toujours INFÉRIEUR au plus petit des rendements d'étape. Trois étapes à $80$ pour cent donnent $0{,}80^{3}=0{,}512$ , soit $51{,}2$ pour cent.
• Le rendement porte sur les MOLES, jamais sur les masses : on convertit, on applique, on reconvertit.
• Chimiosélectivité : on cherche d'abord un réactif SÉLECTIF, $NaBH_{4}$ plutôt que $LiAlH_{4}$ , PCC plutôt que dichromate aqueux. On ne protège que si aucun ne l'est, et la protection coûte deux étapes, soit un facteur voisin de $0{,}90$ sur le rendement global.

La question à se poser avant de protéger est toujours la même : ai-je épuisé la liste des réactifs sélectifs ?

Les règles de calcul en tableau

Chaque ligne se lit de gauche à droite : les hypothèses, puis le résultat. Une case rouge n'est pas une réponse, c'est le constat que la forme ne décide rien et l'ordre de transformer l'écriture. Chaque cas est suivi d'un exemple chiffré.

Où couper, et par quelle réaction on referme

On lit la ligne de la liaison qu'on veut défaire. La dernière colonne donne la réaction de SYNTHÈSE qui la refermera : une case rouge signifie qu'aucune ne le fait, et que la coupure doit être abandonnée.

liaison coupée	morceaux réels	réaction qui referme
$C-X$	alcool	$PBr_{3}$ (IGF)
Exemple : 1-bromobutane depuis le butan-1-ol : $4+0=4$ carbones, le squelette ne bouge pas.
$C-O$ d'ester	acide $+$ alcool	estérification
Exemple : éthanoate de butyle : acide éthanoïque et butan-1-ol, $2+4=6$ .
$C-O$ d'éther	alcoolate $+$ $R-X$	Williamson
Exemple : méthoxyéthane : méthanolate et bromoéthane, $1+2=3$ .
$C-C$ près d'un $OH$	carbonylé $+$ $RMgX$	addition puis $H_{3}O^{+}$
Exemple : pentan-2-ol : éthanal et $C_{3}H_{7}MgBr$ , $2+3=5$ .
$C-C$ du $COOH$	$RMgX$ $+$ $CO_{2}$	carbonatation
Exemple : acide 3-méthylbutanoïque : magnésien à 4 carbones et $CO_{2}$ , $4+1=5$ .
$C-C$ symétrique	deux fois le même aldéhyde	aldolisation
Exemple : 2-éthylhex-2-énal : deux butanal, $4+4=8$ .
$C-C$ loin de toute fonction	aucun	aucune coupure irrecevable
Exemple : poser un méthyle sur le carbone 3 de l'acide butanoïque : $4+1=5$ au compte, et pourtant aucun réactif ne le fait. Même forme, autre résultat : la liaison $C_{2}-C_{3}$ du même acide est, elle, en alpha du carboxyle : l'énolate existe et la coupure passe, $2+3=5$ . Ce qu'il faut faire : Remonter jusqu'à une liaison VOISINE d'une fonction : ici $C_{1}-C_{2}$ , magnésien puis $CO_{2}$ .
acyle $R-CO^{-}$	aucun	aucune synthon sans équivalent
Exemple : pentan-3-one : l'anion $CH_{3}CH_{2}CO^{-}$ n'existe pas, alors que $2+3=5$ semblait tomber juste. Même forme, autre résultat : le carbone d'un carbonyle est naturellement $\delta^{+}$ : $CH_{3}CO^{+}$ , lui, a bien un équivalent, le chlorure d'éthanoyle. Ce qu'il faut faire : Inverser les charges sur la MÊME liaison : $CH_{3}CH_{2}^{-}$ , donc $C_{2}H_{5}MgBr$ , sur le propanenitrile.

Le compte des carbones figure dans chaque exemple à dessein : il se fait de tête, avant tout mécanisme, et il élimine d'un coup les propositions impossibles.

Les pièges qui coûtent des points

Les erreurs ci-dessous sont celles que je corrige le plus souvent en séance. Chacune coûte des points sur une copie, même quand le raisonnement est juste.

1. Croire que l'ordre des étapes est libre

3 points, c'est la question de synthèse de l'examen

Ce qu'il ne faut pas écrire

« On nitre le benzène, puis on acyle avec $CH_{3}COCl$ et $AlCl_{3}$ : le nitro oriente en méta, donc on obtient bien la cétone voulue. »

Ce qu'il faut écrire

« Le nitrobenzène est trop désactivé pour subir la moindre réaction de Friedel-Crafts : on ACYLE d'abord, puis on nitre, et c'est l'acétyle, orienteur méta, qui place le nitro en position 3. »

Deux colonnes, les mêmes deux réactifs, deux issues : à gauche l'acylation d'abord mène à la cétone nitrée en méta, à droite la nitration d'abord laisse un cycle désactivé sur lequel le Friedel-Crafts ne se fait pas.

Pourquoi : Le premier groupe installé commande à la fois la VITESSE et la POSITION du second. Inverser deux étapes ne donne donc pas le même produit, et parfois n'en donne aucun.

2. Calculer le rendement global comme une moyenne

2 points, et une masse de départ sous-évaluée de plus d'un tiers

Ce qu'il ne faut pas écrire

« Trois étapes à $80$ pour cent : en moyenne, le rendement global est de $80$ pour cent. »

Ce qu'il faut écrire

« Les rendements se MULTIPLIENT : $0{,}80^{3}=0{,}512$ , soit $51{,}2$ pour cent, et le global est toujours inférieur au plus petit des rendements d'étape. »

À gauche de chaque paire, le produit réel de

2

4

6

puis

8

étapes à

90

pour cent ; à droite, la moyenne annoncée, immuable à

90

. L'écart ne cesse de croître, et à huit étapes il dépasse

46

points.

Pourquoi : Chaque étape ne travaille que sur ce que la précédente lui a laissé, et la matière perdue ne revient jamais. L'écart avec la moyenne enfle avec le nombre d'étapes.

3. Lire la flèche à double fût comme une flèche de réaction

1 point de rigueur par flèche, et une séquence jugée irréalisable

Ce qu'il ne faut pas écrire

« L'arbre donne $C_{6}H_{5}^{-}$ et le butanal, donc on introduit $C_{6}H_{5}^{-}$ et le butanal dans le ballon. »

Ce qu'il faut écrire

« L'arbre s'écrit en SYNTHONS, qui n'existent dans aucun flacon. On le remonte ensuite en flèches simples : bromure de phénylmagnésium sur le butanal, puis hydrolyse acide. »

Pourquoi : Le double fût dit « pourrait venir de », pas « donne ». Rendre l'analyse telle quelle, c'est donner à lire une suite de réactions impossibles, et le correcteur la corrige comme telle.

4. Faire un Friedel-Crafts sur l'aniline

2 points, et deux étapes de protection oubliées dans le plan

Ce qu'il ne faut pas écrire

« L'aniline porte $-NH_{2}$ , l'activant le plus puissant du répertoire : l'acylation y marchera encore mieux que sur le benzène. »

Ce qu'il faut écrire

« $AlCl_{3}$ est un acide de Lewis et se fixe sur le doublet de l'azote : le cycle porte alors un ammonium fortement désactivant. On acétyle d'abord l'azote en amide, on acyle le cycle, puis on hydrolyse. »

Pourquoi : Le réactif censé attaquer le cycle commence par le désactiver. C'est le cas où la faisabilité, et non l'orientation, décide de l'ordre, et il tombe à chaque session sur une cible aminée.

5. Croire que la synthèse la plus courte est la meilleure

1 point, et le mauvais plan retenu pour toute la suite du problème

Ce qu'il ne faut pas écrire

« La voie B ne compte que deux étapes contre quatre pour la voie A : elle rend forcément davantage. »

Ce qu'il faut écrire

« $0{,}92\times 0{,}88\times 0{,}95\times 0{,}90=0{,}692$ contre $0{,}85\times 0{,}78=0{,}663$ : la voie deux fois plus longue rend plus. On compare des PRODUITS, pas des nombres d'étapes. »

Pourquoi : Le nombre d'étapes ne décide de rien à lui seul. Il pèse sur le coût, le temps et le nombre d'occasions de se tromper, arguments qu'il faut alors NOMMER au lieu d'invoquer un rendement.

6. Oublier qu'un réactif voit TOUTES les fonctions

toute la question : le produit annoncé n'est pas celui qu'on obtient

Ce qu'il ne faut pas écrire

« Le 4-oxopentanoate d'éthyle porte une cétone : on la réduit par $LiAlH_{4}$ et l'on obtient le 4-hydroxypentanoate d'éthyle. »

Ce qu'il faut écrire

« $LiAlH_{4}$ ne trie pas : il descendrait aussi l'ester et l'on isolerait le pentane-1,4-diol. Avec $NaBH_{4}$ dans le méthanol à froid, la cétone seule est réduite. »

Pourquoi : Un réactif ne sait pas ce que vous visez. Avant d'écrire une étape, on le confronte à chaque fonction présente, et l'on choisit le réactif le plus doux qui suffise.

7. Proposer une coupure qu'aucune réaction ne referme

3 points, la synthèse proposée est irréalisable de bout en bout

Ce qu'il ne faut pas écrire

« Pour l'acide 3-méthylbutanoïque, on part de l'acide butanoïque et l'on fixe un méthyle sur son carbone 3. »

Ce qu'il faut écrire

« Aucun réactif ne fonctionnalise un carbone nu. On coupe $C_{1}-C_{2}$ : magnésien du 1-bromo-2-méthylpropane, versé sur du $CO_{2}$ solide, puis hydrolyse acide, $4+1=5$ . »

Pourquoi : On ne coupe que des liaisons qu'une réaction sait FORMER. Le critère se vérifie avant tout calcul : chaque morceau doit avoir un équivalent synthétique réel.

8. Perdre ou gagner des carbones en chemin

2 points, et le produit nommé n'est pas celui du schéma

Ce qu'il ne faut pas écrire

« Le pentan-2-ol vient de la propanone et du bromure de propylmagnésium, puis hydrolyse. »

Ce qu'il faut écrire

« $3+3=6$ et non $5$ : on obtiendrait le 2-méthylpentan-2-ol, tertiaire. Un alcool SECONDAIRE à cinq carbones demande un aldéhyde : éthanal et $C_{3}H_{7}MgBr$ , $2+3=5$ . »

Pourquoi : Deux contrôles indépendants attrapent cette faute en une seconde, le COMPTE des carbones et la CLASSE de l'alcool : magnésien sur cétone donne un tertiaire, sur aldéhyde un secondaire, sur le méthanal un primaire.

Quelle méthode choisir

Où couper, devant une cible

On regarde la FORME de la cible, pas son nom : quelle fonction porte-t-elle, et quelle liaison borde cette fonction ?

Trois coupures numérotées sur l'acide 3-méthylbutanoïque : la 1 se referme par magnésien plus

CO_{2}

, la 2 par un énolate, la 3 ne se referme par rien, car elle tombe sur un carbone que ne borde aucune fonction.

Si un $OH$ ou un $C=O$ , avec une chaîne greffée sur le carbone fonctionnel → couper la liaison $C-C$ voisine : composé carbonylé plus organomagnésien

Exemple : pentan-2-ol : éthanal et $C_{3}H_{7}MgBr$ , $2+3=5$

le carbonylé se choisit sur la CLASSE visée, aldéhyde pour un alcool secondaire, cétone pour un tertiaire
Si un acide carboxylique en bout de chaîne → couper $C_{1}-C_{2}$ : magnésien puis $CO_{2}$ , ou $NaCN$ puis hydrolyse

Exemple : acide 3-méthylbutanoïque : $4+1=5$

les deux voies allongent la chaîne d'EXACTEMENT un carbone
Si un ester ou un éther → couper la liaison $C-O$ : estérification, ou synthèse de Williamson

Exemple : éthanoate de butyle : $2+4=6$
Si un halogène, ou une fonction au mauvais degré d'oxydation → ce n'est pas une coupure mais une IGF : le squelette ne bouge pas

Exemple : 1-bromobutane depuis le butan-1-ol par $PBr_{3}$ , $4+0=4$
Si la coupure donnerait deux morceaux IDENTIQUES → penser aldolisation : la cible vient d'un seul aldéhyde engagé deux fois

Exemple : 2-éthylhex-2-énal : deux butanal, $4+4=8$

un seul aldéhyde, donc une seule combinaison possible : la difficulté des aldolisations croisées disparaît
Si la liaison visée ne borde AUCUNE fonction → la coupure est irrecevable : remonter vers la fonction la plus proche

Exemple : un méthyle sur le carbone 3 d'un acide : aucun réactif ne le pose

Si aucune branche ne s'applique, c'est presque toujours qu'il manque une IGF en amont : amener la molécule à une fonction qui ouvre une coupure, puis recommencer.

Dans quel ordre poser les étapes

On prend les étapes DEUX par DEUX et l'on demande chaque fois : puis-je les intervertir ?

Si l'une des deux est un Friedel-Crafts → la placer le plus TÔT possible, avant tout groupe plus désactivant qu'un halogène

Exemple : acyler puis nitrer : l'ordre inverse ne réagit pas du tout
Si la cible est l'isomère PARA ou ORTHO → installer d'abord le groupe orienteur ortho-para

Exemple : bromer puis acyler donne la cétone en position 4
Si la cible est l'isomère MÉTA → installer d'abord le groupe orienteur méta

Exemple : acyler puis nitrer donne le nitro en position 3
Si une étape emploie un réactif qui attaquerait une autre fonction de la cible → la placer AVANT l'apparition de cette fonction, et ne protéger qu'en dernier recours

Exemple : estérifier tant que le groupe est un nitro, réduire en amine ensuite
Si une étape est rude, acide chaud, oxydant fort, hydrogénation sous pression → la placer quand la molécule est encore robuste

Exemple : oxyder le méthyle du toluène en carboxyle EN DERNIER
Si les deux étapes sont indépendantes, sans orientation ni incompatibilité en jeu → l'ordre est libre : on tranche alors sur le rendement et sur le prix

Exemple : benzocaïne : estérifier puis réduire, ou réduire puis estérifier, les deux marchent

Il suffit qu'un seul des deux plans, orientation ou faisabilité, refuse l'interversion pour que l'ordre soit contraint, et il faut alors le JUSTIFIER sur la copie, pas seulement le respecter.

La rédaction attendue

Le correcteur coche des étapes. Les voici dans l'ordre, avec la phrase de conclusion qu'il attend mot pour mot.

Rédiger une analyse rétrosynthétique, puis la synthèse

Quand l'utiliser : l'énoncé dit « proposer une synthèse de X à partir de Y », ou donne une cible et un catalogue de produits de départ

1 Écrire la formule développée de la cible, COMPTER ses carbones et calculer son degré d'insaturation, puis faire de même pour le produit de départ imposé. L'écart de carbones dit tout de suite s'il faudra une coupure carbone-carbone ou de simples IGF.
2 Repérer les fonctions, et entourer les liaisons qu'une réaction du cours sait former : carbone-halogène, carbone-oxygène d'ester ou d'éther, carbone-carbone voisine d'un carbonyle.
3 Écrire le pas rétrosynthétique avec une flèche à DOUBLE FÛT, donner les deux synthons avec leur charge, puis leur équivalent synthétique réel, et vérifier le compte des carbones sous la flèche.
4 Recommencer sur chaque précurseur jusqu'à tomber sur le produit de départ imposé ou sur un produit de catalogue. Quand deux branches sont recevables, les garder toutes les deux et trancher à la fin.
5 RETOURNER l'arbre : réécrire la séquence de haut en bas, flèches simples, réactifs réels, conditions, étapes numérotées. C'est cette écriture-là, et elle seule, que le correcteur note comme la synthèse.
6 Vérifier l'ordre paire par paire, « puis-je intervertir ces deux étapes ? », et justifier en une ligne chaque ordre contraint, sur l'orientation ou sur la faisabilité.
7 Conclure par le rendement global, produit des rendements d'étape, et par le choix de voie s'il y en avait plusieurs.

Phrase de conclusion

« La cible compte dix carbones et le produit de départ six : la coupure carbone-carbone en alpha de l'alcool les répartit en $6+4$ , et l'addition du bromure de phénylmagnésium sur le butanal, suivie d'une hydrolyse acide, referme cette liaison. »

Le piège : rendre l'arbre d'analyse tel quel, doubles fûts et synthons compris, au lieu de la séquence de synthèse : c'est la faute la plus coûteuse du chapitre, parce qu'elle transforme un raisonnement juste en une suite de réactions impossibles.

Barème : en général 1 point par pas rétrosynthétique justifié, 1 point pour les conditions de chaque étape, 1 point pour l'ordre argumenté et 1 point pour le rendement global

Vérifier avant de rendre

Cinq minutes de vérification récupèrent plus de points qu'un exercice de plus commencé à la hâte.

Le compte des carbones, sous chaque flèche

Additionner les carbones des deux morceaux et comparer à la cible. Le contrôle se fait de tête, avant tout mécanisme, et il ne demande aucune donnée supplémentaire.

un $3+3$ écrit sous une cible qui compte cinq carbones condamne la coupure sans qu'on ait à regarder le réactif : on obtiendrait une molécule à six carbones.
La classe de l'alcool obtenu

Un organomagnésien donne un alcool TERTIAIRE sur une cétone, SECONDAIRE sur un aldéhyde, PRIMAIRE sur le méthanal. On lit la classe visée sur la cible et l'on remonte au carbonylé.

viser un alcool secondaire en partant d'une cétone est impossible, quel que soit le magnésien : la faute se voit sans calcul.
Le rendement global contre le plus petit rendement

Comparer le global annoncé au plus petit des rendements d'étape : il doit lui être strictement inférieur. Ce contrôle attrape toutes les moyennes déguisées.

annoncer $80$ pour cent après trois étapes à $90$ , $80$ et $70$ est faux sans même refaire le calcul, puisque $80>70$ . Le vrai résultat est $50{,}4$ pour cent.
L'interversion, paire par paire

Reprendre la séquence rédigée et intervertir mentalement chaque paire d'étapes consécutives. Si le produit change ou devient impossible, l'ordre est contraint et doit être justifié en une ligne.

si l'interversion ne change rien, on a une liberté : le signaler rapporte souvent le point de discussion, alors que le taire le perd.
Chaque réactif contre toutes les fonctions présentes

Relire la molécule à chaque étape et se demander, fonction par fonction, si le réactif écrit pourrait la toucher. Un alcool, une amine et un ester sont les trois qui piègent le plus souvent.

$LiAlH_{4}$ écrit sur une molécule qui porte encore un ester : le corrigé attend le diol, pas l'alcool visé, et la question entière tombe.

L'exercice type décortiqué

Synthèse de la 4-bromoaniline à partir du benzène

La 4-bromoaniline, $C_{6}H_{6}BrN$ , est un intermédiaire de colorants azoïques. On ne dispose au catalogue que du benzène, de l'aniline, du dibrome, de l'acide nitrique fumant et des réducteurs usuels.

Proposer une synthèse, justifier l'ordre des étapes, puis calculer la masse de cible obtenue à partir de $40{,}0$ g de benzène, sachant que les trois étapes rendent $85$ , $72$ et $90$ pour cent.

Masses molaires en g/mol : C $12{,}01$ ; H $1{,}008$ ; N $14{,}01$ ; Br $79{,}90$ .

Étape 1

Cible $C_{6}H_{6}BrN$ : un cycle benzénique, un brome et une amine en PARA. Départ : le benzène, six carbones. Compte : $6+0=6$ , aucun carbone à ajouter ni à retirer.

Pourquoi

Le compte des carbones élimine d'entrée toute coupure carbone-carbone. Tout le problème est donc une affaire d'IGF et d'ORDRE, ce qui dit d'emblée sur quoi les points vont se jouer.

Étape 2

Premier pas rétrosynthétique, une IGF : $-NH_{2}$ pourrait venir de $-NO_{2}$ par réduction. Précurseur : le 1-bromo-4-nitrobenzène.

Pourquoi

C'est le pas contre-intuitif du problème. L'aniline est au catalogue et semble plus proche de la cible, mais son cycle est si activé que le dibrome y installe TROIS bromes ; remonter l'amine au nitro ramène le travail sur un cycle désactivé, donc maîtrisable.

Étape 3

Deuxième pas : le nitro vient d'une nitration du bromobenzène. Troisième pas : le brome vient d'une bromation du benzène. L'arbre s'arrête, on est sur le produit de départ imposé.

Pourquoi

C'est le brome qui doit ORIENTER, donc il s'installe en premier : désactivant faible mais orienteur ortho et para, il envoie le nitro en position 4.

Étape 4

Test d'interversion sur la paire bromation-nitration : en nitrant d'abord, on obtient le nitrobenzène, orienteur MÉTA, et le brome irait en position 3. L'ordre est donc contraint par l'orientation.

Pourquoi

C'est la ligne que le correcteur cherche. Une synthèse juste dont l'ordre n'est pas justifié perd le point d'argumentation, parce que rien ne prouve qu'il n'a pas été trouvé par hasard.

Étape 5

Test d'interversion sur la paire nitration-réduction : en réduisant d'abord, on tiendrait la 4-bromoaniline avant l'heure, dont l'amine est un activant fort et orienterait la nitration en position 2. L'ordre est contraint là aussi.

Pourquoi

Les deux paires sont contraintes pour la même raison de fond, l'orientation, mais il faut les tester séparément : un ordre n'est établi que lorsque chaque paire consécutive a été examinée.

Étape 6

Séquence de synthèse, arbre retourné. (1) $Br_{2}$ avec $FeBr_{3}$ . (2) $HNO_{3}$ et $H_{2}SO_{4}$ , puis séparation de l'isomère para. (3) $Sn$ ou $Fe$ en milieu $HCl$ , puis neutralisation au carbonate.

Pourquoi

On redescend l'arbre en flèches SIMPLES, avec les réactifs réels et les conditions. La séparation ortho-para est une opération à part entière : elle coûte du rendement et la taire fausse la suite du calcul.

Étape 7

Choix du réducteur : $Sn/HCl$ ou $Fe/HCl$ , et non $H_{2}$ sur palladium, qui couperait aussi la liaison carbone-brome par hydrogénolyse.

Pourquoi

C'est la question de chimiosélectivité du problème. Un réactif sélectif existe, donc on ne protège rien : la protection aurait coûté deux étapes pour un résultat identique.

Étape 8

Rendement global : $0{,}85\times 0{,}72\times 0{,}90=0{,}5508$ , soit $55{,}1$ pour cent. Puis $M(\text{benzène})=78{,}11$ g/mol et $M(\text{cible})=6\times 12{,}01+6\times 1{,}008+79{,}90+14{,}01=172{,}02$ g/mol.

Pourquoi

Le rendement porte sur les MOLES : il faut donc les deux masses molaires avant d'appliquer quoi que ce soit, et c'est ici que la copie qui multiplie directement les masses se trompe.

Étape 9

$n(\text{benzène})=\frac{40{,}0}{78{,}11}=0{,}5121$ mol, donc $n(\text{cible})=0{,}5121\times 0{,}5508=0{,}2821$ mol et $m=0{,}2821\times 172{,}02=48{,}5$ g.

Pourquoi

Trois lignes, une par conversion : moles, rendement, masse. Les écrire séparément vaut le point de démarche même si la valeur finale est ratée.

Étape 10

Vérifications. $55{,}1<72$ : le global est bien inférieur au plus petit rendement. Et la cible est $\frac{172{,}02}{78{,}11}=2{,}20$ fois plus lourde que le benzène, donc $40{,}0\times 2{,}20\times 0{,}551\approx 48{,}5$ g.

Pourquoi

Deux contrôles indépendants du calcul principal, tous deux exécutables en dix secondes. Le second est le plus utile : il attrape une erreur de masse molaire aussi bien qu'une erreur de rendement.

Conclusion rédigée

« On brome le benzène par $Br_{2}/FeBr_{3}$ , on nitre le bromobenzène par $HNO_{3}/H_{2}SO_{4}$ et l'on sépare l'isomère para, puis on réduit le nitro par $Sn/HCl$ . L'ordre est imposé deux fois par l'orientation : le brome, orienteur ortho-para, doit précéder la nitration, et l'amine, activante, doit apparaître en dernier. Le rendement global vaut $0{,}85\times 0{,}72\times 0{,}90=55{,}1$ pour cent, et $40{,}0$ g de benzène donnent $48{,}5$ g de 4-bromoaniline. »

L'erreur classique sur cet exercice : partir de l'aniline parce qu'elle est au catalogue et qu'elle ressemble davantage à la cible : le dibrome y installe trois bromes en une seule étape, et la voie est morte avant d'avoir commencé.

À savoir par cœur

• La flèche à DOUBLE FÛT se lit « pourrait venir de ». Elle vit au brouillon ; la copie ne porte que des flèches simples.
• Un synthon n'est pas un réactif : $CH_{3}^{-}$ s'écrit $CH_{3}MgBr$ , $C_{6}H_{5}CH_{2}^{+}$ s'écrit bromure de benzyle.
• Trois coupures rentables au cégep : $C-X$ , $C-O$ d'ester ou d'éther, $C-C$ voisine d'un carbonyle.
• Le rendement global est le PRODUIT des rendements, et il est toujours INFÉRIEUR au plus petit d'entre eux.
• Le groupe qui doit ORIENTER s'installe en premier ; une étape de Friedel-Crafts se place le plus TÔT possible.
• Friedel-Crafts échoue dès qu'un groupe désactive plus qu'un halogène, et sur l'ANILINE, dont l'azote fixe $AlCl_{3}$ .
• Magnésien sur cétone : alcool TERTIAIRE. Sur aldéhyde : SECONDAIRE. Sur méthanal : PRIMAIRE.
• Protéger coûte DEUX étapes, environ dix points de rendement global : on cherche d'abord un réactif sélectif.

Questions fréquentes

Comment faire une rétrosynthèse étape par étape ?

On part de la cible et on recule. À chaque pas, on cherche dans sa formule une liaison qu'une réaction connue sait former, on écrit les deux morceaux avec une flèche à double fût, et on vérifie que la somme de leurs carbones redonne celle de la cible. On recommence sur chaque morceau jusqu'à tomber sur des produits de catalogue, puis on retourne l'arbre pour écrire la synthèse avec des flèches simples et des conditions.

Pourquoi ne peut-on pas nitrer avant d'acyler un cycle aromatique ?

Parce que le groupe nitro appauvrit tellement le cycle qu'aucune réaction de Friedel-Crafts ne s'y fait ensuite : la deuxième étape n'a tout simplement pas lieu. En acylant d'abord, on garde un cycle assez riche, et le groupe acétyle installé oriente la nitration en méta. La règle générale est de placer toute étape de Friedel-Crafts le plus tôt possible dans la séquence.

Comment calcule-t-on le rendement global d'une synthèse ?

On multiplie les rendements de toutes les étapes, on ne fait jamais leur moyenne. Trois étapes à quatre-vingts pour cent donnent zéro virgule huit au cube, soit cinquante et un virgule deux pour cent, et non quatre-vingts. Le contrôle à retenir est que le rendement global est toujours inférieur au plus petit des rendements d'étape : toute réponse qui viole cette inégalité est fausse.

Quelle différence y a-t-il entre un synthon et un équivalent synthétique ?

Le synthon est le fragment idéal issu de la coupure, avec la charge qu'on lui attribue : il n'existe dans aucun flacon. L'équivalent synthétique est le réactif réel qui joue ce rôle au laboratoire. Le carbanion méthyle a pour équivalent le bromure de méthylmagnésium, le cation acétyle a pour équivalent le chlorure d'éthanoyle. Écrire un synthon dans une séquence de synthèse est une faute.

Quand faut-il protéger un groupe fonctionnel ?

Seulement quand aucun réactif sélectif ne fait le travail. On cherche d'abord le réactif le plus doux qui suffise, par exemple le borohydrure de sodium plutôt que l'hydrure de lithium et d'aluminium quand un ester doit survivre. La protection coûte deux étapes, celle qui pose le groupe et celle qui le retire, soit environ dix points de rendement global, donc elle se justifie.

Pourquoi la réaction de Friedel-Crafts échoue-t-elle sur l'aniline ?

Parce que le chlorure d'aluminium est un acide de Lewis et que le doublet libre de l'azote est une base de Lewis : les deux se combinent aussitôt. L'azote porte alors une charge positive et devient un groupe fortement attracteur, donc le cycle le plus activé du répertoire se désactive lui-même. La parade est d'acétyler d'abord l'azote en amide, beaucoup moins basique.

Passer à la pratique

Exercices corrigés : La synthèse et l'analyse rétrosynthétique

Une méthode se prouve sur une copie, pas sur une fiche. La série du même chapitre reprend chacun de ces pièges dans un exercice, avec le corrigé rédigé étape par étape.

10 exercices corrigés
100 points
150 minutes

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